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    非甾體抗炎藥（NSAIDs）在臨床中應用非常廣泛。目前，大約有1億人定期服用此類(lèi)藥物。此類(lèi)藥物對術(shù)后疼痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、骨性關(guān)節炎引起的肌肉和關(guān)節痛有良好的鎮痛效果。雖然非甾體抗炎藥（NSAIDs）在鎮痛方面有非常好的效果，但是它還存在明顯的副作用。Tenenbaum指出將近30%定期使用此類(lèi)藥物的患者出現胃腸道反應。同時(shí)，英國國家臨床規范協(xié)會(huì )（NICE）指出，在英國每年有2000人的死亡與使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）有關(guān)。

    一、非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用機制

    膜磷脂隨著(zhù)胞膜的破壞而釋放進(jìn)入體內。其中的磷脂酶A2轉化為花生四烯酸，花生四烯酸在環(huán)加氧酶（COX）作用下生成前列腺素、前列環(huán)素和血栓素。

    前列腺素可以導致炎癥和疼痛甚至組織損傷，非甾體抗炎藥（NSAIDs）就是通過(guò)對環(huán)加氧酶的抑制使前列腺素的產(chǎn)生減少，從而發(fā)揮抗炎鎮痛的作用。非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過(guò)此機制產(chǎn)生鎮痛作用的同時(shí)也造成了副作用的產(chǎn)生。因為前列腺素的生成能夠維持機體內環(huán)境的穩定。COX-Ⅰ主要介導生理性前列腺素的合成，維持器官的正常生理功能，如：胃腸道粘膜的保護功能，腎臟血流量和血小板的聚集。COX-Ⅱ酶能介導炎癥介質(zhì)前列腺素的合成。通常在誘導情況下，COX-Ⅱ酶可由原來(lái)的低水平上調。在組織受到損傷或發(fā)生炎癥反應時(shí)，COX-Ⅱ酶的含量可達到原來(lái)的20倍。對COX-Ⅱ作用機制的研究促進(jìn)了藥物的發(fā)展，選擇性COX-Ⅱ抑制劑能選擇性的阻滯COX-Ⅱ同功酶而對COX-Ⅰ同功酶的選擇性非常弱。塞來(lái)昔布（Celecoxib）和羅非昔布（Rofecoxib）由于具有較高的COX-Ⅱ選擇性而被稱(chēng)為經(jīng)典的選擇性COX-Ⅱ抑制劑。

    二、非甾體抗炎藥（NSAIDs）的副作用

    1.胃腸道：胃腸道粘膜中前列腺素起著(zhù)屏障和維持血流的作用。非甾體抗炎藥（NSAIDs）由于對COX-Ⅰ的抑制作用，降低粘膜的保護功能，使酸的分泌增加，進(jìn)而造成胃潰瘍、出血，最終導致胃穿孔。為此，在應用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時(shí)，要與胃腸道粘膜保護劑合用，以防止胃腸道不良反應的發(fā)生。

    2.腎臟：腎臟的前列腺素主要為PGE2,可以參與調節腎血流量及鈉和水的重吸收。由于非甾體抗炎藥（NSAIDs）的抑制作用，可導致腎毒性，此種情況在脫水的患者中更易發(fā)生。非甾體抗炎藥（NSAIDs）（包括COX-Ⅱ抑制劑）可引起腎臟血流量的減少、腎小球的濾過(guò)率減小和尿量減少。在特殊情況下，血容量的增加可導致充血性心衰、自發(fā)性肺水腫和呼吸衰竭。

    3.血小板：血栓素能促進(jìn)血小板的聚集和血管的收縮，前列環(huán)素能擴張血管、抑制血小板聚集和纖維蛋白的溶解。由于非甾體抗炎藥（NSAIDs）能抑制血栓素的產(chǎn)生，從而抑制血小板的聚集和凝血。COX-Ⅰ抑制劑能抑制血小板的聚集，延長(cháng)凝血時(shí)間。由于非甾體抗炎藥（NSAIDs）有誘發(fā)出血并發(fā)癥的可能，所以對于術(shù)前服用此類(lèi)藥物的患者要特別注意。大劑量時(shí)，非甾體抗炎藥（NSAIDs）還可以抑制前列環(huán)素的產(chǎn)生。

    4.疼痛反應：腫瘤或炎性刺激造成細胞膜的破裂，前列腺素PGE2釋放，作用痛覺(jué)感受器，引起疼痛。這種刺激可以使COX-Ⅰ的水平增加至原來(lái)的4倍。傳統和常用的非甾體抗炎藥（NSAIDs）（如二氯芬酸和布洛芬）可以同時(shí)抑制COX-Ⅰ和COX-Ⅱ。

    三、COX-Ⅰ和COX-Ⅱ抑制劑的臨床應用

    在2001年NICE建議由于傳統的非甾體抗炎藥（NSAIDs）和COX-Ⅱ抑制劑在抗炎效果方面沒(méi)有顯著(zhù)的差別，為此在應用它們進(jìn)行抗炎治療時(shí)，應從避免不良反應的發(fā)生的角度考慮。非甾體抗炎藥（NSAIDs）的治療作用主要是由于抑制COX-Ⅱ酶，而毒性則是由于抑制COX-Ⅰ酶所導致的，根據這種理論推測使用那些對COX-Ⅱ酶有特異性的選擇作用，而對COX-Ⅰ的選擇性較弱的藥物就可以減少與COX-Ⅰ相關(guān)的毒副反應的發(fā)生。

    四、討論

    非甾體抗炎藥（NSAIDs）有明顯的胃腸道反應，COX-Ⅱ抑制劑與非甾體抗炎藥（NSAIDs）相比，此種不良反應的發(fā)生明顯減少。塞來(lái)昔布對關(guān)節炎的長(cháng)期安全性研究（CLASS）表明，8059名患有骨性關(guān)節炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的患者當隨機給予塞來(lái)昔布、布洛芬和二氯芬酸12個(gè)月以上，初期結果令人滿(mǎn)意，結果表明在6個(gè)月后，伴隨塞來(lái)昔布引起的胃腸道反應明顯小于布洛芬和二氯芬酸所引起，然而，爭論焦點(diǎn)在于不到12個(gè)月的臨床試驗結果還不足以證明服用COX-Ⅱ抑制劑能明顯減少胃腸道不良反應的發(fā)生率，可能與試驗中合用阿司匹林有關(guān)。

    CLASS臨床試驗的一個(gè)重要發(fā)現是對于服用阿司匹林用來(lái)預防血管疾病（如腦血栓和心血管疾病）的患者而言，服用COX-Ⅱ選擇性抑制劑也不能減少胃腸道的副作用，顯然，這個(gè)結果還有待進(jìn)一步驗證。由于腎臟中的COX-Ⅱ酶既可以與COX-Ⅰ抑制劑又與COX-Ⅱ抑制劑發(fā)生作用，所以與非甾體抗炎藥（NSAIDs）相比，對胃腸道刺激有明顯改善作用的COX-Ⅱ抑制劑對提高腎臟安全性方面沒(méi)有明顯作用。對血小板凝聚作用影響也較弱。在對患有心血管疾病的病人使用COX-Ⅱ選擇性抑制劑的過(guò)程中，出現一些不確定因素。在羅非昔布胃腸道預后研究（VIGOR）中，對8076名患者進(jìn)行多因素隨機雙盲試驗，一組給予羅非昔布50mg/d,另一組給予奈普生1000mg/d。結果表明羅非昔布組心肌梗塞的發(fā)生率高于奈普生組（羅非昔布組為014%,奈普生組為011%），需要強調的是，在臨床試驗中，患者不能服用預防心血管疾病發(fā)生的低劑量阿司匹林，然而在NICE的試驗中，患者每天要服用325mg的阿司匹林。

    此外，CLASS研究還發(fā)現，服用COX-Ⅰ或COX-Ⅱ抑制劑對于心血管疾病發(fā)生率沒(méi)有顯著(zhù)差異。服用羅非昔布是否會(huì )引起心血管疾病死亡率的增加，這個(gè)問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究。200年NICE建議，當醫生給患者選擇COX-Ⅱ抑制劑時(shí)，應考慮到此類(lèi)藥物有可能導致心血管疾病的發(fā)生。當然，費用問(wèn)題也是需要考慮的因素。如果用新型COX-Ⅱ抑制劑代替高危病人使用的COX-Ⅰ抑制劑，費用將會(huì )增加。

    五、結論

    NICE提出雖然COX-Ⅱ抑制劑不能常規應用，但是對于屬于高危人群的病患，可以用來(lái)替代傳統的非甾體抗炎藥（NSAIDs）。為避免不良反應的發(fā)生，不宜長(cháng)期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）。如果確實(shí)臨床要求長(cháng)期服用，醫生和患者應警惕潰瘍和出血的發(fā)生，同時(shí)應對連續使用此類(lèi)藥物的耐受劑量進(jìn)行定期評估。