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    近期來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫學(xué)院的研究人員在《癌癥研究》（Cancer Research）上發(fā)表論文稱(chēng)他們開(kāi)發(fā)了一種基于T細胞的個(gè)體化癌癥治療萬(wàn)能策略。這是研究人員第一次構建出一種用于生成適應性強的、遺傳改造的T細胞的系統，根據個(gè)體患者腫瘤細胞表達的抗原來(lái)攻擊特異性的腫瘤類(lèi)型。

    文章的資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)卵巢癌研究中心病理學(xué)和實(shí)驗室醫學(xué)助理教授Daniel J. Powell Jr博士表示，現在該系統被應用于健康供體T細胞和人類(lèi)癌癥動(dòng)物模型的實(shí)驗中，他們的目標是未來(lái)能將這些個(gè)體化的細胞導入到患者體內治療癌癥。

    腫瘤抗原是免疫應答的潛在靶標，鑒別出患者腫瘤細胞表達的抗原將有助于開(kāi)發(fā)出個(gè)體化的癌癥治療方案。腫瘤細胞中生成的所有突變蛋白質(zhì)都可充當腫瘤抗原。許多的腫瘤細胞均具一些表面蛋白，它們或本不該在這些細胞類(lèi)型中表達，或本應正常情況下僅在胚胎發(fā)育階段表達。還有一些腫瘤細胞表達一些在健康細胞表面罕有或缺乏的表面蛋白，從而導致分子信號激活，引起細胞增殖失控。在大多數癌癥中，并非所有患者的腫瘤細胞都表達相同的抗原，有時(shí)候來(lái)自一個(gè)患者的腫瘤細胞都可以表達不同的抗原。因為這種復雜性，準確選擇癌癥治療的靶向抗原非常重要。

    Powell說(shuō)對T細胞進(jìn)行遺傳改造使其表達一種嵌合抗原受體（CAR），為靶向治療癌癥提供了一條有吸引力的策略。CARs是一類(lèi)遺傳改造受體能夠將腫瘤特異性抗體的部分區域連接到免疫細胞上這使得患者的T細胞能夠識別腫瘤抗原，從而殺死腫瘤細胞。

    利用患者自身的T細胞在專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗室中生成大量腫瘤特異性的、抗癌CAR T細胞，然后將它們輸入回患者體內進(jìn)行癌癥治療。這種策略在腫瘤細胞表達相同抗原的患者身上曾獲得過(guò)有希望的結果。

    盡管取得了這些令人鼓舞的結果，當前生成的CARs還只具有一種固定的抗原特異性，這意味著(zhù)一次還只能靶向一類(lèi)腫瘤抗原。缺乏這種選擇性抗原的腫瘤細胞有可能不被免疫細胞識別而發(fā)生增殖，從而限制了其成為有效的治療方法。為此，研究小組試圖探索生成一種更廣泛的受體結構，使生成的T細胞能夠靶向大量已知的腫瘤抗原。

    為了到達這一目的，研究小組設計出了一種新型平臺，最終可用于同時(shí)或依次靶向多種腫瘤抗原。目前，他們已構建出了幾種分別抗mesothelin抗原（這種抗原存在于幾種腫瘤細胞類(lèi)型中）、epCAM（存在于上皮細胞癌）、α葉酸（存在于卵巢癌細胞）的T細胞，最近又構建出了抗CD19（存在于淋巴瘤細胞）的T細胞。

    為此，該小組研制出一個(gè)新的平臺，它們最終可以針對多種腫瘤抗原，同時(shí)或順序。到目前為止，他們已經(jīng)研制出T細胞對抗原mesothelin的，目前在一些腫瘤細胞類(lèi)型； EPCAM，目前上皮細胞癌，阿爾法葉酸，目前對卵巢癌細胞；，最近，在淋巴瘤細胞CD19的。

    這種萬(wàn)能免疫受體能夠識別黏附在腫瘤細胞表面的抗原上的分子。當腫瘤發(fā)生時(shí)，這種T細胞可生成稱(chēng)為細胞因子和成孔蛋白（pore-forming proteins）的炎癥應答蛋白。這些蛋白可使酶釋放通過(guò)孔道進(jìn)入到腫瘤細胞內，從而殺死它們。

    在新論文中描述的新型遺傳工程T細胞能夠特異識別和結合到用biotin標記分子諸如抗體預靶向的癌細胞。biotin是一種細胞生長(cháng)必需的復合維生素B，可與一種稱(chēng)為avidin的分子結合。在萬(wàn)能免疫受體中就包含著(zhù)avidin分子。因為幾乎所有的分子都可以用biotin標記，因此攜帶biotin結合免疫受體的T細胞就可以靶向無(wú)限數量的抗原。Powell指出這種biotin結合受體提供萬(wàn)能性使得研究人員能夠一次，或接二連三靶向不同的抗原組合。

    這些研究結果表明萬(wàn)能T細胞顯著(zhù)地擴展了傳統的CAR方法，使得研究人員能夠生成具有無(wú)限抗體特異性的T細胞。從而能使更多患者接受T細胞治療，改善T細胞免疫治療癌癥的療效。

    目前文章的第一作者、博士后工作人員Katarzyna Urbanska還在繼續尋找不同的途徑來(lái)促進(jìn)T細胞與腫瘤細胞的互作以求優(yōu)化這一萬(wàn)能受體策略，更好地將T細胞和biotin標記分子導向體內的腫瘤細胞。