去年年尾,《肝臟病學(xué)》(Hepatology)雜志發(fā)表了一篇由中國人民**第302醫院王福生教授作為第一作者和通訊作者的特別文章(special article),將中國“沉重”的肝病負擔全面展示于眾:我國仍是乙肝大國,慢性乙肝治療仍面臨治療不規范、耐藥、停藥后復發(fā)等諸多問(wèn)題,亟待新的治療方法來(lái)改善這一情況。在此背景下,王福生教授的團隊不斷探索免疫療法治療慢性乙肝,并取得了一系列令國內外矚目的成果,為疑難肝病的治療開(kāi)辟了新的思路和方向。現對王福生教授進(jìn)行專(zhuān)訪(fǎng),在此與廣大讀者分享。
1、對于我國乙肝治療面臨的諸多難題,您怎么看待?在此背景下,您又是如何提出“免疫細胞治療慢性乙肝”的科學(xué)命題和思路?
王福生:我國目前對于慢性乙肝的規范治療尚存在問(wèn)題,治療后乙肝表面抗原(HBsAg)轉陰率非常低,停藥后復發(fā)率高,所以須長(cháng)期治療、不能停藥,由此也產(chǎn)生了如患者經(jīng)濟負擔重、耐藥、依從性差等諸多問(wèn)題。在此背景下,突出體現了新治療方法的必要性和重要性。
現有治療主要是利用藥物抑制乙肝病毒(HBV)**,但HBsAg和乙肝e抗原(HBeAg)很難轉陰,這是由于HBV感染使得患者免疫功能紊亂,不能很好地恢復。而耐藥及停藥后復發(fā)等問(wèn)題也集中說(shuō)明,提高患者機體抗病毒的免疫功能尤為重要。所以,包括免疫細胞治療在內的免疫治療及最近研發(fā)的免疫調節藥物能夠促進(jìn)慢性乙肝患者免疫功能恢復,勢必成為未來(lái)很好的科學(xué)命題和思路,值得進(jìn)行相關(guān)工作。
2、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)是慢性乙肝的新型生物治療手段,請您具體介紹此療法。若其他肝病中心希望開(kāi)展此類(lèi)治療,有哪些注意事項?
王福生:我們利用CIK治療的患者中90%為慢性乙肝相關(guān)肝癌患者,而慢性乙肝和丙肝僅100多例,且均根據臨床適應癥選擇而來(lái)。只有在病毒載量低、同時(shí)患者免疫功能可控制一部分HBV的情況下,自體CIK治療能表現出部分有效。
而就治愈或停藥后避免復發(fā)、全面恢復慢性乙肝患者免疫功能的方面來(lái)看,CIK治療效果尚不理想。所以在前期有關(guān)慢性乙肝患者的免疫學(xué)研究及CIK治療基礎上,我們又建立了新的免疫學(xué)治療方法,包括目前正在進(jìn)行的幾項臨床試驗,主要目的是提高患者體內特異性抗病毒免疫應答功能,這是CIK治療所不具備的。只有將患者的特異性抗病毒免疫應答提高后,才有可能將HBeAg甚至HBsAg清除掉。之后再結合藥物治療,就可能達到長(cháng)久控制乙肝、停藥后不復發(fā)甚至完全治愈的目標。
此外,在進(jìn)行新的臨床免疫學(xué)治療方法包括免疫細胞治療的臨床試驗時(shí),首先要關(guān)注安全性,即選擇適合的患者進(jìn)行治療,在此基礎上再評估療效。慢性乙肝患者經(jīng)過(guò)抗病毒治療將HBV DNA**控制后,甚至是“大三陽(yáng)”轉為“小三陽(yáng)”后,再加入免疫治療,這樣可進(jìn)一步提高療效并長(cháng)期控制HBV,同時(shí)減少停藥后復發(fā)等問(wèn)題。
3、您曾將乙肝治療形象地比喻為“要經(jīng)過(guò)三座大山”,即抗病毒治療(有效抑制HBV)、保肝治療(阻斷肝臟炎癥反應和纖維化進(jìn)程)、免疫治療(提高機體抗病毒的免疫功能,實(shí)現HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉化)。在臨床實(shí)踐中,這三者治療的關(guān)系如何平衡,應如何優(yōu)化治療方案?
王福生:“經(jīng)過(guò)三座大山”的實(shí)際意思是:第一,要跨越病毒學(xué)方面的問(wèn)題,主要是抑制HBV DNA**,即病毒載量轉陰的問(wèn)題;第二,要克服肝臟病理?yè)p傷的問(wèn)題;第三,要克服機體免疫功能低下的問(wèn)題。
目前包括核苷類(lèi)似物及長(cháng)效干擾素在內的一線(xiàn)抗病毒藥物可較好地抑制病毒**,同時(shí)使肝臟病理?yè)p傷問(wèn)題得到解決。但由于HBsAg和HBeAg的存在,患者機體免疫功能仍紊亂。所以目前“三座大山”中最難跨越的就是第3個(gè),即怎樣使患者的免疫紊亂恢復正常、HBsAg轉陰。今后的免疫治療就是希望能夠增強患者的特異性免疫功能,從而增強機體抗病毒能力,使患者體內的免疫功能恢復平衡,既能抑制病毒**,又能促進(jìn)HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉換,真正達到康復狀態(tài)。
4、您認為在基礎科研向臨床研究進(jìn)行轉化時(shí),應該分幾步走?指導思想是什么?您又是怎樣做到這一點(diǎn)的?
王福生:科研成果轉化實(shí)際上就是從基礎研究到臨床研究的轉化。第一步是在基礎研究到臨床研究之前進(jìn)行臨床前研究,包括找到一些臨床證據。我們目前所做的轉化主要是針對臨床上一些發(fā)病機制、治療難題進(jìn)行研究,這個(gè)階段對于臨床抗病毒治療及合理的免疫治療方案的制定有很大幫助。
臨床在制定抗病毒治療方案時(shí),要針對目前HBsAg轉陰率很低、患者停藥后復發(fā)的原因進(jìn)行病毒學(xué)等方面的基礎研究。在這個(gè)基礎上,發(fā)現某些相關(guān)指標,并觀(guān)察改善這些指標能否使臨床療效、患者生活質(zhì)量及治療時(shí)間等得到改善。所以第二步即是結合臨床過(guò)程中的具體問(wèn)題進(jìn)行研究,改善臨床治療方案及提高療效。而第三步則是,當發(fā)現某些病毒學(xué)或免疫學(xué)指標后,在此基礎上研制藥物以達到治療效果。
5、您在科研和臨床工作期間遇到的最大困難是什么?是如何應對挑戰的?
王福生:我感覺(jué)最大的困難是,到目前為止,慢性乙肝抗病毒治療療程太長(cháng),不能達到長(cháng)期治愈,主要表現為體內HBsAg不能很好地降低、轉陰。而對于如何解決這個(gè)問(wèn)題,目前我們的研究已有了一些重要進(jìn)展。
我認為在應對挑戰方面,首先要在理論上有所創(chuàng )新,即對于慢性乙肝患者整個(gè)治療過(guò)程中的病毒學(xué)和免疫學(xué)指標及肝臟損傷如何變化,要有理論上的總結或假說(shuō),并以此進(jìn)行創(chuàng )新,例如我們提出的優(yōu)化抗病毒治療的“爬坡假說(shuō)”就是如此。
其次是技術(shù)上的集成和創(chuàng )新。現已有能夠很好抑制HBV DNA**的抗病毒藥物,可使病毒載量轉陰,但HBsAg未能很好地降低。因此未來(lái)有必要建立新的、可行的免疫學(xué)治療技術(shù),例如盡量用抗HBV的多克隆免疫活性細胞來(lái)治療慢性乙肝。再者,概念上還應突破,即對于曾認為是“禁區”的某些治療方法在概念上進(jìn)行突破。例如我們近期開(kāi)展的慢性乙肝臨床多克隆免疫活性細胞治療就屬于此范疇。
就我自己的團隊來(lái)說(shuō),最近也進(jìn)行了很有效的工作。我們希望在近幾年中將以上所提到的3個(gè)“創(chuàng )新”更好地組織起來(lái),有可能在慢性乙肝免疫細胞治療方面做出開(kāi)創(chuàng )性工作。此外我希望疑難肝病的臨床平臺能更大一些,引進(jìn)和利用在此領(lǐng)域有聰明才智或造詣的杰出人才,同時(shí)采取創(chuàng )新的管理和組織機制。所有這些都有助于面對挑戰、獲得突破。
我們很有信心在慢性乙肝治愈方面有所突破,我個(gè)人預測約5——10年之后,慢性乙肝可能達到完全治愈,且療效好、療程短(例如1年就可治好)。我希望這一天早日到來(lái)。
6、面對多項榮譽(yù)和獎項,如國內首個(gè)奧田(Okuda)學(xué)者獲獎?wù)撸侨绾伪3謨刃钠胶獠⒗^續腳踏實(shí)地一路向前?
王福生:所有已獲得的榮譽(yù)都是過(guò)去的,擺在我們面前還有最大的困難和問(wèn)題,就是如何治愈慢性乙肝。與此相比,曾獲得的榮譽(yù)都算不了什么。對我來(lái)說(shuō),每一次進(jìn)步都意味著(zhù)一次新的、零的開(kāi)始。未來(lái)有一天,若真能將慢性乙肝治愈,那將是一個(gè)很大的跨越,就可以停下來(lái)好好總結一下了。但就目前情況來(lái)看,還不能停下來(lái),也不值得為過(guò)去取得的一些榮譽(yù)而驕傲自滿(mǎn)。前面還有很多臨床困難要克服,還有很長(cháng)的路要走。我相信通過(guò)我們中國人自己的努力,一定會(huì )為我國龐大的乙肝患者恢復健康做出應有的貢獻。
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