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    淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現了79000名新病例。盡管患者的預后得到改善，但是復發(fā)仍然是常規細胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細胞性活動(dòng)比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動(dòng)的基因和分子機制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導致了很多靶向特定突變和/或解除對轉錄控制影響的化合物的發(fā)現。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標記的預后意義。醫脈通對其進(jìn)行編譯，希望對讀者有所幫助。

    相關(guān)資訊：淋巴瘤中基因和分子靶點(diǎn)的預后和治療意義（一）

   【淋巴瘤的細胞周期異常】

    BCL-6,CCND1,c-myc和BCL-2是細胞周期調節蛋白。這些蛋白質(zhì)可以通過(guò)染色體易位比如t（8:14），t（14:18）， t（11:14） 和 t（3:14）產(chǎn)生，并***影響預后。有時(shí)可觀(guān)察到其中兩種或三種蛋白質(zhì)共同表達。這一結果通常被假定為更加侵襲性的疾病進(jìn)程，預后更差。蛋白過(guò)表達，除了染色體斷裂，也可能是由于基因擴增或啟動(dòng)區突變編碼基因，通過(guò)分子檢測進(jìn)行分析有助于預后。

    【BCL-6】

    BCL-6在淋巴球生發(fā)中心（GC）調節B細胞受體（BCR）介導的生存和免疫球蛋白（lg）親和力成熟的生理學(xué)水平上表達。Lg的親和力成熟進(jìn)程——有助于記憶B細胞和漿細胞的形成——是由抑癌基因TP53基因減弱和DNA損傷傳感器ATR激酶功能造成BCL-6介導的基因不穩定性的結果。不像正常GC的發(fā)展，BCL-6可以在淋巴瘤中被組成性激活，促進(jìn)淋巴細胞增殖和分化阻塞。通過(guò)IHC對BCL-6高表達的鑒定可導致蒽環(huán)霉素基礎化學(xué)療法治療不同淋巴瘤的無(wú)病生存期（DFS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）增加。

    在化學(xué)療法中加入利妥昔單抗治療BCL-6陽(yáng)性淋巴瘤可能不會(huì )達到與BCL-6陰性淋巴瘤相似的優(yōu)勢，尤其是DLBCL.因此，為了克服BCL-6的較差預后意義，以Bcl-6為靶點(diǎn)的靶向療法可以克服淋巴瘤中的轉錄抑制和分化阻塞。在淋巴瘤細胞系和異種移植小鼠模型中，肽類(lèi)抑制劑和熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑顯示出良好的BCL-6抑制和抗淋巴瘤活性，這一結果需要經(jīng)臨床試驗驗證。

    【BCL-2】

    BCL-2家族蛋白是程序性細胞死亡的重要調節器。染色體易位t（14:18）在濾泡淋巴瘤（FL）中較常見(jiàn)，在其它淋巴瘤中較罕見(jiàn)，這種易位導致BCL-2蛋白轉錄增加。BCL-2高表達具有抗細胞凋亡功能，由此對化學(xué)療法產(chǎn)生抗性。它似乎能導致化學(xué)療法治療不同類(lèi)型淋巴瘤的OS、DFS降低，預后較差。與BCL-2陰性淋巴瘤相比，在化學(xué)療法中加入利妥昔單抗不一定能改善一些BCL-2陽(yáng)性淋巴瘤的預后。反義寡核甘酸（ASO）和小分子BCL-2抑制劑可以抑制BCL-2介導的化學(xué)療法抗性，抑制細胞系和小鼠模型的癌癥進(jìn)程，在臨床研究中的調查很活躍。

    在復發(fā)/難治（r/r）NHL臨床試驗中，ASO聯(lián)合利妥昔單抗療法顯示總緩解率（ORR）超過(guò)40%.Bcl-2小分子抑制劑比如ABT-263,ABT-737,特別是ABT-199也納入臨床試驗研究范圍。在II期r/r慢性淋巴細胞白血病（CLL）研究ABT-199中，ORR為84%,20%的患者達到完全緩解（CR）。這一活性可以擴展至其它的難治CLL亞型，尤其是染色體17斷臂缺失的高危患者組。在不同的NHL研究中，所有淋巴瘤亞型都發(fā)生緩解，但是套細胞淋巴瘤（MCL）的緩解更加顯著(zhù)。

    【CCND1】

    CCND1在細胞對不同**從G期轉化至S期的過(guò)渡期間發(fā)揮著(zhù)重要作用。t（11:14）（q13:q32）易位導致CCND1過(guò)表達，反過(guò)來(lái)通過(guò)活化細胞周期依賴(lài)性激酶（CDK）促進(jìn)細胞生長(cháng)。這種易位常見(jiàn)于MCL,廣泛用于預后意義的研究。一項此類(lèi)研究認為通過(guò)IHC檢測的CCND1表達是較差的預后標記，它導致5年生存期（30vs 86%;p0.0002）低于CCND1陰性MCL患者。