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    自1954年第一次腎移植成功以來(lái)，腎移植是腎衰患者最好的治療方法。然而，以前兒童腎移植常因技術(shù)上的、免疫學(xué)的和后續管理等方面的問(wèn)題而復雜化，比起成人，這些問(wèn)題更引發(fā)了患兒移植物及病情惡化。

    最近15年，許多治療進(jìn)展改善了兒童腎移植患者和移植物的生存率。美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院兒童腎臟病學(xué)部Dharnidharka博士等對此進(jìn)展做了綜述并發(fā)表在2014年8月7日的“The New England Journal of Medicine”,現將其主要內容編譯如下。

    一些臨床腎移植的特點(diǎn)在兒童和成人是相似的，這包括：免疫抑制藥物和其管理、血清標志物肌酐、按照“排斥反應分類(lèi)的Banff準則”急性排斥反應首選活檢確定、移植腎的排斥反應機制。

    不同的地方在于：常與泌尿道問(wèn)題有關(guān)的免疫因子、導致腎衰的原發(fā)腎病、移植前需要的免疫接種、死者捐贈腎的分配政策、兒童的手術(shù)技巧及藥物代謝特點(diǎn)以及兒童腎移植后首發(fā)病毒感染幾率比成人更高。

    除此以外，兒童處在生長(cháng)發(fā)育時(shí)期以至于其線(xiàn)性身高生長(cháng)需要最優(yōu)化、神經(jīng)感知發(fā)展需要促進(jìn)，接受移植的兒童需要準備適應轉變?yōu)槌扇撕蟮牟煌o理。這篇綜述涉及了腎移植兒童和成人的諸多不同，因這些不同而造就了兒童腎移植方面的各種創(chuàng )新和重大進(jìn)展。

    兒童時(shí)期的免疫系統

    從出生到成年，免疫系統經(jīng)歷了巨大改變，在此期間，循環(huán)中T細胞和B細胞亞群絕對計數、百分比和其他免疫特性也在緩慢而持續地變化，伴隨著(zhù)同種異體反應性的增加。胸腺輸出功能在兒童時(shí)期是強勁的，但在成年期會(huì )減弱。

    在成人，胸腺萎縮和連續抗原暴露促使T細胞組分從幼稚轉為記憶性T細胞。與成人相比，兒童同種免疫反應具有如下特點(diǎn)：

    （1）共**配體CD40L在T細胞上低表達

    （2）較少的抗原特異性T細胞前體

    （3）2型輔助T細胞（Th2細胞）的免疫性?xún)A向于較高水平的Th2細胞（4）較低水平的Th1細胞因子

    （5）T細胞效應功能減弱

    （6）整體較高比例的耐受原樹(shù)突狀細胞亞群

    （7）移植前較低滴度的抗HLA抗體。

    年輕的受助者移植后效果較好，可能提示了較幼稚的免疫系統具有一定優(yōu)勢。

    移植前需要考慮的問(wèn)題

    1、導致腎衰的原因

    腎功能衰竭最常見(jiàn)的原發(fā)病因是先天性或遺傳性疾病，如腎發(fā)育不良、梗阻性尿道疾病、或嬰幼兒反流性腎病及后天腎小球疾病（如年齡較大的兒童中的局灶性階段性腎小球硬化和狼瘡腎炎）。

    與此相反，在成人最常見(jiàn)導致終末期腎臟疾病的原發(fā)性腎疾病是糖尿病性腎病、高血壓和常染色體顯性多囊腎病，這在兒童中很少引起終末期腎臟疾病。

    2、泌尿道問(wèn)題

    在兒童中，反常膀胱功能可能伴隨腎功能衰竭。在有后尿道瓣膜的患者，開(kāi)放性膀胱造口術(shù)可能需要在生命早期進(jìn)行。一個(gè)開(kāi)放性的膀胱造口術(shù)可在腎移植數月后開(kāi)展。

    膀胱容量小的兒童可受益于膀胱的擴充，用回腸、胃或闌尾段創(chuàng )建一個(gè)永久的導尿皮管，使他們可以自主地進(jìn)行趕緊的間歇性導尿術(shù)。比起其他導致終末期腎病的原發(fā)病，患梗阻性尿路疾病的兒童在移植后有較高的尿路感染率，這可能迫使其需要終身預防性使用抗生素。

    3、免疫接種

    在兒童早期，他們需要多次接種疫苗，以防止他們患可預防的傳染病。然而，如果使用到免疫系統受損的患者，疫苗可能不會(huì )有效。因此，移植前積極努力使兒童疫苗接種完全是至關(guān)重要的。

    由于患終末期腎病的兒童往往有一個(gè)次優(yōu)的免疫反應和免疫力持續時(shí)間的降低，這就可能需要較高初始劑量、超劑量和抗體效價(jià)監測下加強劑量的疫苗。

    移植后，活疫苗的給予通常是避免的，但其他的免疫接種可在免疫抑制藥物達到了低維持水平時(shí)給予，經(jīng)典的是在移植后6-12月。流感疫苗注射應每年給予。

    4、捐贈腎臟優(yōu)先分配給兒童

    死者捐贈腎臟的分配涉及復雜的程序，其中包括抗人類(lèi)白細胞抗原（HLA）致敏程度、需要多個(gè)供體器官、血型匹配、相對的HLA匹配和候選受體等待時(shí)間。

    兒童是等待腎移植人群中的一小部分，許多國家都給他們提供額外的社會(huì )便利。因此，器官移植的分配政策是以比較迅速的方式、優(yōu)先分配更高質(zhì)量的死者腎臟給兒童的，部分地區其所用的平均等待時(shí)間最短僅為3個(gè)月。

    然而，這樣的政策使得從***捐***的下降，并且導致兒童從已故捐贈者獲得不良HLA匹配移植腎的比例較高。

    移植時(shí)的手術(shù)問(wèn)題

    不像心臟和肝臟移植，同種異體移植腎被放置在與衰竭原器官不同的位置，并且原器官往往留在原處。因此，腎移植通常并不需要大小和年齡匹配。事實(shí)上，在以往很年輕的捐助者與非常年輕的受助者匹配，常因血栓形成而使移植物的丟失率非常高。

    在這些不利結果的基礎上，兒童項目現在移植成人腎臟至兒童（體重一般為6.5-10.0公斤）。嬰兒腹膜腔內有足夠空間來(lái)容納一名成人腎臟，而不至于擠壓同種異體移植物。

    然而，在最小的兒童受助者中存在的同種異體移植物大小不匹配導致了高腎小球濾過(guò)率，使血清肌酐的結果更難以解釋?zhuān)驗榘l(fā)生急性排斥反應初期可無(wú)血清肌酐升高。

    兒童死者捐贈的腎臟現在已經(jīng)不再分配給兒童，事實(shí)上是整體移植給成人并達到了很好的效果（雙側腎臟一起，附著(zhù)在主動(dòng)脈和腔靜脈的單段）。當兒童體重超過(guò)30公斤時(shí)，腎移植的手術(shù)程序跟成人是相同的。

    然而，在兒童體重不到10公斤時(shí)，腹部中線(xiàn)縱切口是必要的。腹膜和皮下筋膜之間的空間是有限的，所以腎置于腹膜腔內，這會(huì )有遷移至腹腔其它部位的風(fēng)險。供體血管會(huì )連接到受體的主動(dòng)脈和下腔靜脈。

    在體重10至30公斤的兒童，外科醫生會(huì )基于其解剖特點(diǎn)，為其制定個(gè)體化的切口、同種異體移植位點(diǎn)和血管吻合方法。

    對于幼兒，在術(shù)中和術(shù)后早期必須注意維持血管內容量。有些兒童可能需要原腎切除，這既可以防止原腎竊取血流，也可消除多余尿量或蛋白質(zhì)的損失。其他手術(shù)細節在別處給予了描述。

    臨時(shí)輸尿管支架置入術(shù)在成人腎移植受者中很常用，但支架植入術(shù)在患兒是否有真正療效仍不知。BK病毒腎病被推薦使用輸尿管支架植入術(shù)是為大家所認同的。而有些兒童腎移植受者需要專(zhuān)門(mén)的輸尿管再植術(shù)、膀胱擴大術(shù)或尿流改道術(shù)。

    移植后需要考慮的問(wèn)題

    1、移植物的存活

    隨著(zhù)時(shí)間的推移，受助兒童移植腎存活率得到了大幅提升，無(wú)論移植物是來(lái)自存活還是死亡的捐贈者。

    這些進(jìn)展歸功于如下幾個(gè)因素：移植前準備的完善、移植技術(shù)的提高、更好的供體選擇、更有效的免疫抑制藥物、小兒特定藥代動(dòng)力學(xué)的深入了解，以及詢(xún)證醫學(xué)藥物指南的應用。

    此外，兒童急性排斥反應的總發(fā)生率有所下降。從***供者接受移植的受者在1年內的急性排斥反應發(fā)生率從80年代末的55%下降到最近的10-15%.雖然發(fā)展中國家移植率比發(fā)達國家低，且獲取新的捐獻資源有限，免疫抑制劑也更昂貴，但它們也擁有相似的進(jìn)展。

    腎臟移植到5歲或以下的兒童都表現出最顯著(zhù)的療效。不幸的是，目前青少年的遠期移植物存活率在所有兒童受助者中是最差的，并具有最高風(fēng)險。推測有許多原因導致這一結果，其中藥物治療依從性差被認為是一個(gè)主要原因。

    兒童腎移植受助者的早期死亡率是很低的，死因多數是感染和腫瘤；而成人移植后的死亡率要高得多，死因主要是心血管疾病。

    2、病毒感染

    機會(huì )性病毒感染已成為腎移植后臨床管理的巨大的挑戰，可能與目前所用的免疫抑制方案（這比過(guò)去使用的更有效）有關(guān)。

    自90年代中期以來(lái)，艾波斯坦-巴爾病毒（EBV）誘發(fā)的被稱(chēng)為移植后淋巴組織增生紊亂（PTLD）的癌癥發(fā)病率顯著(zhù)增加，并且BK病毒已成為新的感染原因。

    這兩個(gè)病毒通常在生命早期感染人類(lèi)，即在它們具有免疫活性并潛伏在網(wǎng)狀上皮或尿路上皮下時(shí)。由于兒童移植腎一般來(lái)源于成人捐贈者，這會(huì )有較大的概率將血清陽(yáng)性（有潛伏病毒）的供體腎臟移植給血清陰性的受體。

    因此，與成人相比，兒童會(huì )有更高的由巨細胞病毒、EB病毒或BK病毒導致嚴重疾病、并發(fā)癥、移植失敗和死亡風(fēng)險。

    在不同的結果中，移植醫師在患者感染時(shí)的第一反應通常是減少免疫抑制。更昔洛韋一般在預防對抗和治療巨細胞病毒感染中都是有效的，并且預防性抗病毒治療可降低PTLD的發(fā)生率。

    對于BK病毒感染，沒(méi)有抗病毒治療策略已被證實(shí)有效，但西多福韋和來(lái)氟米特已在成人和兒童中使用。在移植后的12個(gè)月內，許多兒童腎移植中心運用聚合酶鏈反應（PCR）檢測方法開(kāi)展病毒血清監測，以便及早地發(fā)現感染。

    3、生長(cháng)的顧慮

    兒童正處于生長(cháng)活躍的狀態(tài)。慢性腎功能衰竭可導致嚴重生長(cháng)障礙，往往與自尊缺失有關(guān)。腎衰兒童在移植時(shí)，其實(shí)際身高為該年齡預期身高的2.5個(gè)標準差以下。移植前改善營(yíng)養和積極運用人重組生長(cháng)激素可減少、但無(wú)法消除這個(gè)身高缺陷。

    腎移植通常可以提高線(xiàn)性增長(cháng)，但無(wú)法完全恢復它。最年幼的兒童生長(cháng)恢復最大，而青少年恢復最小。移植后避免或停用糖皮質(zhì)激和使用生長(cháng)激素可能會(huì )進(jìn)一步促進(jìn)生長(cháng)恢復。

    4、護理方面的轉變

    青少年必須最終掌握成人護理-——可使病人和施護者感到壓力的過(guò)渡，逐漸過(guò)渡而不是突然的轉變、病人和家屬的早期準備，以及使用檢查表來(lái)記錄病人過(guò)渡技能的成熟，這些都被推薦以確保順利地過(guò)渡。

    兒童免疫抑制-臨床試驗的經(jīng)驗教訓

    在過(guò)去的二十年里，兒童腎移植的一個(gè)重要進(jìn)展成功地展現在美國、歐洲、澳洲和亞洲的前瞻性試驗組。因在大多數醫療中心其相對患者數量較低（每年10至30例移植），有意義的結果可以通過(guò)多中心協(xié)作獲得。

    回顧性資料記錄，如北美兒童腎科試驗與合作研究；聯(lián)合成人和兒童的記錄，如美國器官共享網(wǎng)絡(luò )、美國腎臟數據系統、協(xié)同移植研究、澳大利亞和新西蘭透析與移植登記處聯(lián)合網(wǎng)、新成立的登記在歐洲的歐洲兒科腎臟合作社等都提供了重要的、但有限的信息。

    在美國或歐洲進(jìn)行的前瞻性隨機多中心臨床試驗的結果匯總于原文補充附錄中的表S3,非隨機多中心試驗的結果匯總在原文補充附錄中的表S4.

    這些試驗表明，用高劑量的免疫抑制藥物可抑制糖皮質(zhì)激素停藥導致的移植后淋巴組織增生紊亂（PTLD）的快速進(jìn)展。而相比環(huán)孢素，他克莫司在6個(gè)月的急性排斥反應率顯著(zhù)較低。

    進(jìn)入這些試驗的兒童都要求對試驗有很高的依從性，這包括協(xié)議規定的移植活檢。因為在美國每年只有700至800例兒童腎移植，兒科研究財團間的合作在試驗的全面招募和完成中至關(guān)重要。

    藥代動(dòng)力學(xué)和機理研究已經(jīng)運用于許多這樣的前瞻性研究。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，環(huán)孢素在兒童中比在成人中具有較短的半衰期，從而需要每日給藥三次。類(lèi)似的，比起成人，西羅莫司在兒童有一個(gè)較短的半衰期，往往需要每日給藥兩次。

    霉酚酸酯的劑量標準曲線(xiàn)下面積在兒童要高于成人。這些代謝差異被認為是由于在膽轉運和代謝酶如細胞色素P-450和葡萄糖醛酸轉移酶的發(fā)展變化所造成。

    相比包括糖皮質(zhì)激素治療指南，按無(wú)糖皮質(zhì)激素治療指南使用霉酚酸酯時(shí)會(huì )有更加頻繁而嚴重的白細胞減少癥、貧血和胃腸功能紊亂。

    在兒童中，已證實(shí)CD8+幼稚細胞更能耐受阿侖單抗介導的破壞，并且它們的恢復在24個(gè)月內維持在低水平（盡管高于CD4+細胞），而CD8+細胞在成人移植后6個(gè)月內完全恢復。

    在兒童中使用阿侖單抗（一種強效的CD52單克隆抗體）獲得的持續性淋巴細胞耗竭與一般的理論相沖突，即由于兒童比成人具有更活躍的淋巴細胞生成，在兒童淋巴細胞耗竭的持續時(shí)間應該較短暫。

    用兔抗胸腺細胞球蛋白（ATG,一種多克隆細胞耗除劑）誘導治療，可促進(jìn)兒童腎移植受者移植物的長(cháng)期存活，此藥會(huì )使幼稚T細胞和中央記憶T細胞耗竭，而對效應子記憶T細胞的影響很小。

    此外，調節性T細胞（Treg細胞）也適用于阿侖單抗并拓展至ATG,其通過(guò)幫助移植物適應賦予額外的免疫性獲益。

    使B細胞耗竭的細胞溶解的小鼠-人嵌合抗-CD20抗體利妥昔單抗被越來(lái)越多地用于兒科腎移植受者。數據顯示，在兒童用利妥昔單抗治療后15個(gè)月，B細胞池完全恢復了；而在成年人24個(gè)月才開(kāi)始恢復，而且無(wú)法完全恢復。

    再度出現的B細胞似乎是幼稚的、不成熟的，其在兒童比成人更具有可調節性。

    移植后3至5年，針對HLA抗原的新抗體產(chǎn)生于兒童的25%,而在成人中僅為10%.

    鑒定可取代移植活檢的急性排斥反應相對無(wú)創(chuàng )性生物標記物是很重要的。尿液中的候選標志物如干擾素誘導蛋白10和叉頭蛋白P3,已用PCR進(jìn)行了測試。最近，這些標記物中的幾個(gè)已經(jīng)被合法運用于急性排斥反應的成年腎移植受者，雖然BK病毒感染也提升了這些標記物的水平。

    在兒童腎移植受者測試的基于PCR實(shí)驗的5個(gè)基因，被驗證為可預測急性排斥反應的高度敏感指標。

    因在這兩項系列研究中沒(méi)有共同標記物，也沒(méi)有用于預測心臟移植受者急性排斥反應的AlloMap測試指標，這讓我們推測急性排斥反應的機制是否在不同的器官系統或患病人群有本質(zhì)不同、或是受免疫抑制方案差異的影響。

    未來(lái)的治療發(fā)展方向

    誘導腎臟同種異體移植物的免疫耐受（致耐受性策略），可免于因為用了免疫抑制藥治療所帶來(lái)的管理。不同的耐受性策略已在臨床前期試驗中探索，并且可能對兒童有很大的益處。

    例如，一項臨床三期研究中，對比環(huán)孢素在腎移植受者中效果，在治療60月后，巴拉西普的基礎免疫抑制方案（作為一線(xiàn)免疫抑制試驗的腎保護和功效的巴拉西普評估[BENEFIT]）展現出了較好的平均腎小球濾過(guò)率。

    考慮到PTLD的風(fēng)險，貝拉西普，一種選擇性T細胞（淋巴細胞）共**阻斷劑，正在兒童中被謹慎地研究。 阿巴西普，另一種選擇性的共**劑，可能有超越的致耐受性的潛在積極作用，因為它可減少患復發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的腎移植受者中的蛋白尿。

    對已在成年腎移植受者中應用的干細胞與調節性T細胞治療方法可能也適用于兒童受者。間充質(zhì)干細胞是免疫原性差的骨髓，它來(lái)源于抑制T細胞增殖和誘導調節性T細胞的干細胞。

    最近一項研究評估了間充質(zhì)干細胞作為成年腎移植受者抗體誘導治療療法的一個(gè)選擇。然而，由于間充質(zhì)干細胞的致癌性其早已引起了關(guān)注。

    總結

    與成年人相比，腎衰的移植患兒表現出了許多技術(shù)、免疫和管理上的問(wèn)題，這導致了患者移植物存活率及病情惡化。這些領(lǐng)域和兒童試驗群體中的研究進(jìn)展促進(jìn)了治療的顯著(zhù)改善，比如，現在所有年齡組中的青少年，包括成人移植腎存活時(shí)間更長(cháng)。