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    2014年11月19日在美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）年會(huì )上公布了人們期待已久的IMPROVE-IT試驗結果。39個(gè)國家的1159家醫院參與了這項研究；共入組≥50歲的18144例發(fā)病10天內的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，隨機分配接受辛伐他汀加膽固醇吸收抑制劑依折麥布10 mg/d或辛伐他汀加安慰劑治療；隨訪(fǎng)9年（中位數6年）；兩組的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別降至54 mg/dL和69 mg/dL;辛伐他汀聯(lián)合依折麥布的組合預后終點(diǎn)比單用辛伐他汀組相對危險減少6.4%（P=0.016），絕對風(fēng)險減少2%,每治療50個(gè)患者可減少一個(gè)事件，卒中減少20%,心肌梗死減少10%,顯著(zhù)減少心血管病死亡，聯(lián)合使用他汀和依折麥布安全，不增加肝臟和肌肉不良反應。

    IMPROVE-IT試驗的學(xué)術(shù)和臨床意義是什么？它將對指南產(chǎn)生什么影響？

    一、堅持百年膽固醇學(xué)說(shuō)不動(dòng)搖

    IMPROVE-IT試驗進(jìn)一步證實(shí)，不論用高強度他汀，還是他汀聯(lián)合依折麥布，能將LDL-C降的再低一點(diǎn)，改善動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）預后效果更好一些，進(jìn)一步延展了相關(guān)研究薈萃分析所獲得的LDL-C與ASCVD事件相關(guān)的線(xiàn)性關(guān)系。

    降低心血管事件主要歸因于LDL-C的下降，而非多效性（包括抗炎癥作用）。

    4S為代表的5項具有里程碑意義的他汀試驗，揭開(kāi)了他汀時(shí)代和他汀***的序幕。它們的設計都是中等強度劑量他汀（辛伐他汀20-40mg對等劑量）與安慰劑的對照，可使LDL-C水平下降30%-40%,不但減少致命和非致命心肌梗死和卒中，而且顯著(zhù)降低了總死亡率——這是他汀類(lèi)藥物根本不同于更早期降脂藥物（如煙酸或貝特類(lèi)）之處，從而奠定了他汀類(lèi)藥作為降脂藥物防控ASCVD的核心地位。

    在此基礎上，研究者與研制他汀類(lèi)藥物企業(yè)基于共同興趣，開(kāi)始開(kāi)展強化降脂可否更多獲益的探索。最經(jīng)典的試驗有4個(gè)——***、PROVE-IT、IDEAL和A to Z,兩個(gè)針對穩定性冠心病，兩個(gè)針對ACS;兩個(gè)結果為陽(yáng)性，兩個(gè)結果為陰性。為解釋這些不同類(lèi)和不同劑量他汀對比研究的結果，人們試圖用降LDL-C以外的他汀多效性，尤其是他汀的抗炎癥作用來(lái)回答相關(guān)問(wèn)題。這既是學(xué)者的興趣，也是制藥企業(yè)市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)的巨大商機，現在迫切需要正本清源，撥亂反正。

    正當強化降脂研究方興未艾之際，ATP-III和國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì )新建議的起草專(zhuān)家組長(cháng)Grandy明確指出，他汀臨床試驗的“變臉”——強化他汀試驗的主要預后終點(diǎn)都不再是總死亡率，而是包含多種組分的組合終點(diǎn)，包括若干較軟的臨床終點(diǎn)。

    他汀類(lèi)降LDL-C的瓶頸是量效關(guān)系，其降LDL-C、改善預后的主要和基本作用來(lái)自常規中等強度劑量；此基礎上劑量加倍，降LDL-C的療效僅增6%,而且劑量增大，不良反應明顯增多。如果他汀類(lèi)藥物改善預后的獲益主要來(lái)源于其降LDL-C的力度，強化降脂試驗組間降LDL-C的差別必須足夠大，匯總分析所有強化他汀研究的結果表明，這種差別大約需達到20%左右。***是阿托伐他汀兩個(gè)極端劑量（80mg和10mg）的對比，最大劑量是最小劑量的8倍，其間劑量3次翻倍，降LDL-C的差別為18%,接近20%;PROVE-IT對比阿托伐他汀80mg和普伐他汀40mg（恰相當于阿托伐他汀10mg）；IDEAL對比的是阿托伐他汀80mg和辛伐他汀20mg-40mg,而辛伐他汀40mg降LDL-C強度相當于阿托伐他汀20mg,兩者間僅有兩次劑量翻倍，降LDL-C力度差別僅可能達到12%;A to Z對比的是辛伐他汀80mg和20mg-40mg,兩組間降LDL-C的差別更小；趙水平等人進(jìn)行的CHILAS研究對比不同劑量阿托伐他汀組間降LDL-C幅度的差別僅6%,因而均為陰性結果。

    IMPROVE-IT設計者的研究依據是在他汀基礎上加用依折麥布可使LDL-C進(jìn)一步下降20%,實(shí)際的試驗結果極為接近20%.

    強化降脂更多的獲益來(lái)自L(fǎng)DL-C的足夠下降，而非抗炎作用。

    http://news.medlive.cn/heart/***-progress/show-64863_129.html

    反思HPS-2 THRIVE的陰性結呆，除了表明通過(guò)煙酸升高高密度脂蛋白膽固醇未能在降LDL-C基礎上進(jìn)一步降低ASCVD事件外，很可能是在使用他汀、必要時(shí)加用依折麥布后，煙酸不可能把LDL-C進(jìn)一步下降20%.

    二、他汀類(lèi)以外降LDL-C藥物的重大突破

    在4S之后，歷經(jīng)20年，終于改變了他汀類(lèi)藥物一花獨放的局面，不同機制的降LDL-C藥物依折麥布終于有了臨床隨機試驗（RCT）的證據。無(wú)論對醫生，還是對患者都增加了更多的用藥選擇。聯(lián)合用藥有益于提高降LDL-C的達標率，也可能更為安全，不能耐受他汀或不能耐受達標所需劑量他汀的患者有了新的選擇。現有的他汀與依折麥布的固定劑量復方制劑也會(huì )有更廣闊的臨床應用。

    基于HPS-2 THRIVE所示，使用同樣他汀劑量，中國患者的不良反應為歐洲患者的10倍，再綜合考慮成本，中國醫生會(huì )更多考慮中小他汀劑量與依折麥布聯(lián)合用藥。

    三、是否需要修改LDL-C的治療目標？

    是否需要修改LDL-C的治療目標？當今必要性不大，仍可保持將高危、極高危患者的LDL-C降至<70mg/dL.但IMPROVE-IT的積極意義在于，臨床醫生如看到他汀治療后患者LDL-C水平降至50mg/dL左右時(shí)，應放心繼續用藥，可主動(dòng)告知患者不要減量或停藥。IMPROVE-IT中有一定數量的患者LDL-C降至40mg/dL——ACC/AHA新指南設定的警戒線(xiàn)，這些患者的安全性與效果如何，人們期盼這一亞組分析的結果。至少美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì )（NLA）并不認同ACC/AHA建議的警戒線(xiàn)，認為即使LDL-C降至<40 mg/dL,如患者耐受良好，并不一定減少他汀劑量或停藥。IMPROVE-IT全面肯定回答了研究者事先提出的三個(gè)問(wèn)題：

    1、膽固醇吸收抑制劑依折麥布與他汀合用與單用他汀相比能否進(jìn)一步減少ASCVD事件？

    2、在A(yíng)SCVD二級預防中，把LDL-C從目前推薦的70mg/dL進(jìn)一步降至50mg/dL能否進(jìn)一步獲益？ LDL-C更低一些是否更好？

    3、他汀聯(lián)合依折麥布是否安全？

    四、IMPROVE-IT試驗為何歷時(shí)9年？

    IMPROVE-IT試驗設計為事件驅動(dòng)（Event-driven），需發(fā)生5247個(gè)預先估計的臨床終點(diǎn)事件。和目前國際其他ASCVD臨床試驗（包括牛津與中國合作的ACE試驗）一樣，在試驗進(jìn)行中實(shí)際出現事件的速度大大慢于研究者預先統計學(xué)估算。這對研究者是巨大挑戰，但對社會(huì )和廣大患者是巨大利好。這種現象表明，循證用藥和預防措施取得了明顯成效。美國1999-2011年12年間，最大的變化是ASCVD急性發(fā)作（卒中、心肌梗死、不穩定性心絞痛和心力衰竭急性發(fā)作）顯著(zhù)減少，支架、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和反復住院減少。

    一個(gè)歷時(shí)9年，期間經(jīng)歷數次干擾試驗的重大臨床事件，能夠保持低的患者脫落率，完成一個(gè)令人信服的質(zhì)控良好的研究，我們向研究者致敬。Eugene Braunwald教授為主要研究者的哈佛TIMI團隊確是過(guò)得硬的連隊過(guò)得硬的兵！

    我們曾受到過(guò)降壓藥物降壓以外多效性作用的巨大干擾。直到上世紀末，我們才達成重要共識：降壓是硬道理。近15年來(lái)，在他汀多效性尤其是抗炎癥作用巨大浪潮沖擊下，我與中國的血脂專(zhuān)家團隊在諸駿仁教授領(lǐng)導下，堅持了百年膽固醇學(xué)說(shuō)，從未動(dòng)搖過(guò)。今天，我們欣喜看到，IMPROVE-IT有力證明了膽固醇學(xué)說(shuō)的回歸，降LDL-C是硬道理。