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    心力衰竭是大多數心血管疾病的最終歸宿。在過(guò)去30年中，盡管心衰的診治取得了許多進(jìn)展，但心衰死亡率仍很高。根據中國心血管病報告2011指出，我國目前有心衰患者約420萬(wàn)人；同時(shí)隨著(zhù)我國人口老齡化的增加，心力衰竭患者會(huì )大幅度增加。因此，擺在中國醫務(wù)工作者面前的心衰防止工作無(wú)疑是一個(gè)巨大的挑戰，正如美國哈佛大學(xué)Braunwald教授所說(shuō)：心力衰竭和心房顫動(dòng)是21世紀心血管領(lǐng)域攻克的最后戰場(chǎng)。

    一、心力衰竭治療的歷史沿革

    從上世紀50年代起，心衰的治療方向主要針對血流動(dòng)力學(xué)異常，包括應用洋地黃增強心肌收縮力、利尿劑改善水腫狀態(tài)及血管擴張劑降低心臟前后負荷。上述“強心、利尿、擴血管”方案有著(zhù)良好的短期效應，是心衰治療歷史上的突破成就。

    在此基礎上，70年代末又發(fā)展了兼有外周血管擴張作用的正性松弛藥包括β受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑，然而結果卻表明這類(lèi)藥物雖在短期內可產(chǎn)生即刻的血流動(dòng)力學(xué)效應，但長(cháng)期治療時(shí)卻增加病死率和心衰患病率，某些藥物還導致心律失常和猝死增加。

    隨著(zhù)研究的進(jìn)展及對心衰疾病認識的深入，90年代以來(lái)慢性心衰的治療方式已有重大的轉變，從旨在改善短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉變?yōu)殚L(cháng)期的修復性策略，以改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)；從采用“強心、利尿、擴血管”藥物轉變?yōu)樯窠?jīng)內分泌抑制劑，并積極應用非藥物的器械治療。心衰的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的發(fā)展，從而降低心衰的住院率和死亡率。

    二、心力衰竭治療的現狀與研究進(jìn)展

    目前，慢性心衰的標準或常規藥物治療包括利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。然而，為了更有效地治療心衰、逆轉心臟重構、提高患者的生存率，新型藥物研究也在不斷深入探索中。近幾年，已有若干新藥相繼問(wèn)世，并進(jìn)行了眾多大規模的臨床試驗，為心衰的藥物治療帶來(lái)了新的選擇。在新出版的各國指南中，有些新型抗心衰藥物得到指南推薦，應用于臨床；有些則正在積累更多證據、有些藥物經(jīng)臨床證實(shí)，未獲指南推薦。

    1、已獲指南推薦治療藥物

    （1）伊伐布雷定

    一種選擇性If通道抑制劑，通過(guò)與竇房結If通道蛋白結合從而減慢電沖動(dòng)發(fā)放頻率從而降低心律。由于心律減緩，舒張期延長(cháng)，冠脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。SHIFT研究顯示，伊伐布雷定組的一級終點(diǎn)事件、死亡率及再住院率均較安慰劑組顯著(zhù)降低，且嚴重不良反應少，該研究首次證實(shí)加強心律控制可使心衰患者獲益。該藥適用于竇性心律的收縮性心衰患者，在使用了ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達到推薦劑量或最大耐受劑量，心律仍然≥70次/分，并持續有癥狀（NYHA Ⅱ-Ⅳ級），可加用伊伐布雷定（Ⅱa類(lèi)，B級）。不能耐受β受體阻滯劑、心律≥70次/分的有癥狀患者，也可代之使用伊伐布雷定（Ⅱb類(lèi)，C級）。

    （2）奈西立肽

    又稱(chēng)重組人B型利鈉肽，是一種近年剛應用于急性心衰治療的血管擴張劑，屬內源性激素物質(zhì)，與人體內產(chǎn)生的BNP完全相同。奈西立肽通過(guò)與血管平滑肌和內皮細胞上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體結合，使第二信使cGMP水平升高而發(fā)揮其生理學(xué)效應。奈西立肽可擴張靜脈和動(dòng)脈從而降低前、后負荷，在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加心輸出量；同時(shí)可促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用；抑制RAAS和交感神經(jīng)系統，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)。推薦用法及劑量首劑2μg/kg靜注，繼以0.01μg/（kg?min）靜滴維持，根據血壓和癥狀調整用量，維持收縮壓在110mmHg以上。

    （3）左西孟旦

    作為鈣增敏劑通過(guò)不同于傳統的正性肌力藥物的作用機制改善心功能，增強心肌收縮力的同時(shí)不增加細胞內鈣濃度、心律和心肌氧耗，對心肌氧供需失衡而需要正性肌力藥物支持的患者有益。通過(guò)結合于心肌細胞上的肌鈣蛋白C促進(jìn)心肌收縮，還通過(guò)介導ATP敏感的鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應。其正性肌力作用***于β腎上腺素能**，可用于正接受β受體阻滯劑治療的患者。左西孟旦不易導致惡性心律失常，不影響心室舒張功能，不增加患者遠期死亡率。左西孟旦推薦用法及劑量為10分鐘內給予12?g/kg負荷量，繼之以0.1?g/kg/min維持，劑量調整范圍0.05-0.2?g/kg/min.對于收縮壓<100mm Hg的患者，不需要負荷劑量，可直接用維持劑量，以防止發(fā)生低血壓。應用時(shí)需監測血壓和心電圖，以避免血壓過(guò)低和心律失常的發(fā)生。

    （4）托伐普坦

    選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，能阻止精氨酸血管加壓素與腎單位遠端的V2受體結合，產(chǎn)生排水利尿作用而無(wú)電解質(zhì)喪失。在心衰模型中，托伐普坦只表現出排水利尿作用，不激活交感神經(jīng)和RAAS系統，顯著(zhù)降低心臟前負荷，而對后負荷和腎功能無(wú)影響。推薦用于充血性心衰、常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著(zhù)改善充血相關(guān)癥狀，且無(wú)明顯短期和長(cháng)期不良反應。EVEREST結果顯示，該藥可快速有效降低體重，并在整個(gè)研究期維持腎功能正常，對長(cháng)期死亡率和心衰相關(guān)患病率無(wú)不良影響。對心衰伴低鈉的患者能降低心血管病所致死亡率。建議劑量為15mg/日開(kāi)始，療效欠佳者逐漸加量為30mg/日，最大至60mg/日。

    2、未被指南推薦的新藥或標志物

    （1）阿利吉侖

    選擇性腎素抑制劑阿利吉侖作用于腎素血管緊張素系統的初始環(huán)節，阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素Ⅰ，能顯著(zhù)而持久地降低血漿腎素活性，降低血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ的水平，擴張血管。在心衰治療中，阿利吉侖是否有類(lèi)似ACEI或ARB的作用，目前仍缺乏證據有待探討，目前不推薦其作為ACEI/ARB的替代物使用。晚近發(fā)表的ASTRONAUT研究顯示經(jīng)住院治療穩定的心衰患者，出院后一周于心衰用藥基礎上加用阿利吉侖，結果顯示6個(gè)月時(shí)主要研究終點(diǎn)包括心血管事件、死亡或再住院率沒(méi)有顯著(zhù)性差異；12月時(shí)結果也無(wú)明顯不同。

    （2）松弛素

    一種雙鏈蛋白質(zhì)，其結構特征與胰島素類(lèi)似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續高表達，循環(huán)血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴重程度顯著(zhù)相關(guān)。松弛素作用機制包括通過(guò)加強NO依賴(lài)的舒張效應降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質(zhì)的作用；通過(guò)其中樞效應影響機體的攝水以及其對腎功能的調節作用維持血容量平衡；參與脈管系統的重塑。動(dòng)物及臨床研究表明它可產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應和腎臟效應，主要得益于其血管擴張作用，因而在急性心力衰竭中可能發(fā)揮治療作用。pre-RELAX-AHF研究表明松弛素可有效改善癥狀和臨床預后，且不良反應或副作用與安慰劑組無(wú)顯著(zhù)差異。RELAX-AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉歸，但對再次住院無(wú)影響。治療180天后死亡率風(fēng)險降低37%,兩組患者所有不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率及其類(lèi)型基本類(lèi)似。

    （3）他汀類(lèi)

    兩項最近的試驗評估了他汀類(lèi)治療慢性心衰的療效，均為中性結果，目前不推薦此類(lèi)藥用于治療心衰。但如慢性心衰患者的病因或基礎疾病為冠心病，戓伴其他狀況而需要常規和長(cháng)期應用他汀類(lèi)藥，仍是可以的。

    三、心衰治療的瓶頸與突破

    從目前來(lái)看，盡管各種新型藥物相關(guān)研究結果不斷發(fā)表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無(wú)突破性進(jìn)展。如何尋找心衰治療的新靶點(diǎn)是目前迫切需要解決的問(wèn)題。