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    在臨床工作中，有時(shí)遇到不能依據 《2010年慢性乙型肝炎防止指南》解釋臨床遇到情況，雖然《2010年慢性乙型肝炎防止指南》與舊版相比有很多補充與更新，對指導臨床醫師在慢乙肝（CHB）診斷、治療過(guò)程制定合理決策提供了可靠依據，因此就《2010年慢性乙型肝炎防止指南》以下問(wèn)題討論。

    1 慢乙肝臨床診斷

    1.1 慢乙肝診斷問(wèn)題

    指南根據HBV標志物將慢乙肝診斷為：HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB,診斷依據中除HBV標志物外，均應同時(shí)具備HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續或反復升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎改變。但在臨床工作中，常因肝功能異常或超聲檢查提示肝臟慢性損害，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，血清HBV DNA陰性；或肝功能正常，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，血清HBV DNA陰性，肝組織學(xué)檢查肝臟炎癥活動(dòng)≥G2,HBV DNA或HBcAg陽(yáng)性。在上述常見(jiàn)兩種情況基礎上，排除其他原因引起的肝臟損壞后是否可診斷為HBeAg陰性CHB?有時(shí)臨床醫師很難做出符合指南的解釋?zhuān)R床常見(jiàn)。
 

    我們認為：HBsAg陽(yáng)性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，已經(jīng)說(shuō)明為慢性HBV感染者，在此基礎上出現肝功能異常或肝組織學(xué)改變可診斷為HBeAg陰性CHB,不一定必須具備血清HBV DNA≥104才能診斷為CHB,因為部分血清HBV DNA低于檢測值CHB患者肝組織HBV仍**活躍，此時(shí)即使肝功能正常，肝臟損害并沒(méi)有停止，因此不能忽視HBV DNA低于檢測限的HBeAg陰性CHB患者。

    實(shí)驗室生物化學(xué)檢查：雖說(shuō)血清ALT和AST水**應肝細胞損害程度，但經(jīng)肝組織學(xué)檢查證實(shí)，CHB患者肝組織損害程度并非與ALT活性呈正相關(guān)性，而我國ALT標準值較國外高。有人發(fā)現ALT0.5--1.0×ULN患者發(fā)生肝臟并發(fā)癥的危險較<0.5×ULN的患者明顯增加，并提出CHB患者的治療指證是HBV DNA,而不是ALT.在實(shí)際工作中發(fā)現，GGT及膽紅素水平升高與肝細胞壞死程度有關(guān)，如排除肝內、外膽汁淤積，GGT與膽紅素（直接與間接）>1.0×ULN,并持續或反復升高6個(gè)月以上，即使ALT<2.0×ULN,對CHB診斷仍具有臨床意義。

    1.2 HBV攜帶者的診斷

    指南將攜帶者分為慢性HBV攜帶者與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，從判斷方法上看顯然不合理，以非活動(dòng)性HBsAg攜帶者為例，血清HBsAg陽(yáng)，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，HBV DNA低于最低檢測限，確定為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者。但臨床并非如此，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，而HBV DNA高于最低檢測限，此時(shí)是否可以定為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者？我們認為既然根據HBV標志物確定慢性HBV與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，就不要在根據HBV DNA是否低于最低檢測限來(lái)判斷慢性HBV攜帶者與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的雙重標準。

    我們建議：①將慢性HBV攜帶者修改為：HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者；非活動(dòng)性HBsAg攜帶者修改為：HBeAg陰性慢性HBV攜帶者。HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者與HBeAg陽(yáng)性CHB相對應；HBeAg陰性慢性HBV攜帶者與HBeAg陰性CHB相對應。HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者（免疫耐受期），進(jìn)入免疫清除期或肝組織學(xué)炎癥改變時(shí)，即可診斷為HBeAg陽(yáng)性CHB;HBeAg陰性慢性HBV攜帶者出現肝功能異常或肝組織學(xué)改變時(shí)即可診斷為HBeAg陰性CHB.②除HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB外，應增加與其他HBV標志物命名的CHB,如：血清抗-HBc陽(yáng)性，其他HBV標志物陰性，患者出現無(wú)其他原因解釋的肝臟損害，肝功能異常或肝組織學(xué)檢查證實(shí)肝臟炎癥活動(dòng)，免疫組織化學(xué)檢查HBcAg陽(yáng)性/ccc DNA陽(yáng)性，應診斷為：抗-HBc陽(yáng)性CHB.現有研究發(fā)現，HBsAg血清清除后，仍有38%的患者肝組織內存在低水平HBV DNA,同時(shí)因HBcAg高度免疫原性，幾乎所有HBV感染者都產(chǎn)生抗-HBc,提示HBV**，因此可診斷為抗-HBc陽(yáng)性CHB,不再將此診斷為隱匿性CHB.

    2 抗病毒治療的一般適應癥

    2.1 抗病毒治療依據

    指南仍將HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA≥105/mL;HBeAg陰性CHB患者HBV DNA≥104/mL為抗病毒治療依據。這一抗病毒治療適應癥限制了CHB患者抗病毒治療的需要，對逆轉肝臟損害與防止肝硬化、HCC發(fā)生不利。因為血清HBV DNA定量檢測只能分析、判斷HBV**是否活躍，不能代表肝臟損害程度，HBV DNA載量高、低與肝臟累積損害有關(guān)，與現實(shí)肝臟損害并非呈正比，或在慢性肝臟損害過(guò)程中出現反比現象，因此有人認為：HBeAg陰性CHB患者更易形成肝硬化或HCC.我們在臨床工作中發(fā)現，即使HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA<105/mL,HBeAg陰性CHB患者HBV DNA<104/mL時(shí)，肝臟損害并沒(méi)有減慢，更不會(huì )停止，此時(shí)除抗病毒治療外，保肝、降酶等治療均不能控制與逆轉肝臟損害。部分HBeAg陽(yáng)性CHB或HBeAg陰性CHB患者，因HBV DNA未突破指南要求的抗病毒治療水平，在所謂保肝、降酶等治療過(guò)程形成了肝硬化或HCC,這也是我們臨床常見(jiàn)的一種現象。

    因此，不論HBeAg陽(yáng)性CHB,還是HBeAg陰性CHB患者，當血清HBV DNA>檢測限時(shí)，均應給予抗病毒治療，HBV載量低時(shí)抗病毒治療更不易產(chǎn)生耐藥與變異。對于HBeAg陰性CHB患者，HBV DNA<檢測最低限，但肝功能持續或反復異常，肝組織學(xué)檢查證實(shí)有炎癥活動(dòng)與HBV DNA或HBcAg陽(yáng)性，應給予抗病毒治療，并根據肝功能復常時(shí)間或肝組織學(xué)檢查決定停藥時(shí)間，這樣才能逆轉肝臟損害，避免肝臟不良事件的危險因素發(fā)生。

    2.2 HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBeAg血清學(xué)轉換后治療問(wèn)題

    指南推薦的抗病毒治療意見(jiàn)中指出，應用核苷（酸）類(lèi)似物患者HBeAg血清學(xué)轉換后，鞏固至少1年，總療程至少已達2年。根據HBeAg血清學(xué)轉換決定停藥時(shí)間有很多不確定因素，HBeAg血清學(xué)轉換后并非說(shuō)明肝組織病毒清除，此時(shí)肝組織仍有病毒**及肝臟炎癥活動(dòng)，臨床轉歸并不良。一項隨訪(fǎng)4--5年的研究顯示，54%的HBeAg血清學(xué)轉換后發(fā)生肝硬化，HBeAg陰性患者肝硬化、HCC發(fā)生率高于HBeAg陽(yáng)性者，說(shuō)明HBeAg血清學(xué)轉換后與HBeAg陰性CHB患者，抗病毒治療即使超過(guò)2年，停藥后仍存在HBV與生化指標反彈及肝臟損害逐漸加重可能。所以HBeAg血清學(xué)轉換可作為抗病毒療效的判斷指標，并不是康復指標，此時(shí)HBeAg分泌停止后，但HBV仍有**和表達，病毒所致病變仍未減輕，肝組織HBV DNA及HBcAg陽(yáng)性是證實(shí)肝臟損害并沒(méi)有停止的重要依據。因此我們應把HBsAg血清學(xué)轉換為治療目標，將明顯降低肝硬化、HCC發(fā)病率。

    CHB患者什么時(shí)候才可用停藥？與國外相比仍有很多不同意見(jiàn)，何時(shí)停藥才能防止HBV與肝臟生化指標反彈及肝衰竭、肝硬化、HCC發(fā)生？這是國內、外普遍關(guān)注問(wèn)題，我們建議：即使達到停藥標準或總療程2年以上HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB患者，在未能獲得HBsAg血清學(xué)轉換前，具備以下條件之一者應繼續抗病毒治療：①不能用其他原因解釋的血清肝酶（ALT、AST、GGT等）低水平（>1.0×ULN）波動(dòng)；②無(wú)其他原因解釋的血清膽紅素（直接或間接）升高>1.0×ULN;③肝臟超聲檢查肝實(shí)質(zhì)回增粗增強等；④肝組織學(xué)檢查炎癥活動(dòng)≥G2或ccc DNA>檢測值或HBcAg陽(yáng)性。

    2.3 HBV攜帶者肝組織損害問(wèn)題

    所有HBV感染者均可出現溶細胞性免疫損傷與非溶細胞性免疫損傷，攜帶者多處于非溶細胞性免疫損傷狀態(tài)，此時(shí)肝功能正常，但仍可形成肝硬化與HCC.慢性HBV與HBsAg攜帶者多處于免疫耐受期。而非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBV感染時(shí)間更久，或HBV變異，HBeAg未表達有關(guān)。但前C區基因突變導致HBeAg的產(chǎn)生和分泌水平下降或完全終止，HBcAg的產(chǎn)生卻依然如故，因此不論慢性HBV攜帶者，還是非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，肝臟損害均隨攜帶時(shí)間延長(cháng)而逐漸加重。

    我們對146例攜帶者（慢性HBV攜帶者69例，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者77例）進(jìn)行肝穿刺活組織檢查發(fā)現，146例中均有不同程度炎癥活動(dòng)改變（包括8例>G0-<G1），其中≤30歲時(shí)G2占30.8%（24/78），G3 1例；≥40歲時(shí)達G2占65.2%（15/23），G3 4例，肝纖維化改變≤30歲時(shí)S1 7.7%（6/78）；≥40歲時(shí)達S1占52.1%（12/23）。

    經(jīng)過(guò)臨床觀(guān)察，可用證實(shí)與《2010年慢性乙型肝炎防止指南》中所提及的免疫耐受期肝組織學(xué)并無(wú)明顯不同，并可維持數年甚至數十年，或輕度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢纖維化進(jìn)展；非活動(dòng)低**期肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥改變不完全一致。因此，就以上問(wèn)題期待與各位同道進(jìn)行討論，為CHB患者的診斷與治療提供參考依據。

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