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    2013年，肺動(dòng)脈高壓（PAH）領(lǐng)域成績(jì)斐然：在法國尼斯舉行的第五屆世界肺高壓（PH）論壇對PH臨床分類(lèi)進(jìn)行修正；病理生理學(xué)機制方面，在雌激素、氧化應激及抗瘧藥等研發(fā)獲得新進(jìn)展；遺傳學(xué)研究發(fā)現新基因——KCNK-3和CBLN2；臨床治療層面，口服藥物Macitentan、Riociguat、前列環(huán)素和伊馬替尼等在臨床試驗中均表現出顯著(zhù)治療效果，同時(shí)非藥物手段去神經(jīng)化治療令人眼前一亮；預后評估領(lǐng)域，研究顯示社會(huì )經(jīng)濟地位、MicroRNA-150和抗凝治療等與患者預后關(guān)系密切。

    病理生理學(xué)肺動(dòng)脈高壓“女多男少”之謎***

    雌激素缺乏是重要機制荊志成等在《歐洲呼吸雜志》發(fā)表的關(guān)于雌激素的研究顯示，雌激素缺乏可能加重PAH。在野百合堿大鼠模型，雌激素可激活PI3K/AKT通路，進(jìn)而調控一氧化氮、前列環(huán)素和內皮素表達，從而緩解大鼠PAH。該研究首次揭開(kāi)了PAH與雌激素的謎團，初步解釋了PAH發(fā)病的女多男少現象，為PAH提供新的研究方向和治療靶點(diǎn)。

    氧化應激領(lǐng)域更多新發(fā)現荊志成團隊研究表明，PAH靶向治療藥物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同時(shí)，亦可降低應激水平，這肯定了氧化應激對PAH進(jìn)展的作用。在氧化應激領(lǐng)域，其他國家學(xué)者還發(fā)現多個(gè)新治療位點(diǎn)，包括內質(zhì)網(wǎng)應激、線(xiàn)粒體融合基因-2、低氧誘導因子-1α和解耦聯(lián)蛋白2等。

    抗寄生蟲(chóng)藥物顯奇效Ciuclan等在缺氧動(dòng)物模型中，利用伊馬替尼抑制色氨酸羥化酶-1表達而降低五羥色胺水平，進(jìn)一步延緩了缺氧致PAH病理學(xué)進(jìn)展。英國劍橋大學(xué)醫學(xué)院Long等發(fā)現，抗瘧藥氯喹可通過(guò)抑制自我吞噬和溶酶體BMPR2受體降解，減緩PAH進(jìn)展。抗寄生蟲(chóng)藥物三氮脒也具有一定抑制PH動(dòng)物疾病進(jìn)展作用。因此，在提倡分子治療、靶向治療同時(shí)，也應充分挖掘不同分子機制之間的內在聯(lián)系。

    明晰鈣離子通道機制Hadri等研究表明，肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a在調控肺血管和右室病理表型中起關(guān)鍵作用，下調肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a表達可對PAH起一定治療效果。另有研究指出，二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑不僅對鈣離子通道起作用，還可對肺動(dòng)脈平滑肌細胞的鈣離子傳感器受體起沉默作用，從而增加鈣離子內流。對肺動(dòng)脈平滑肌細胞鈣離子傳感器受體上調的PAH患者，該作用可能加重疾病。

    抑癌基因或可抑制肺高壓早有學(xué)者認為PAH是一種惡性腫瘤，Warburg效應也曾被證明。一項來(lái)自法國的研究揭示了抑癌基因P53與PAH的關(guān)系。研究者采用動(dòng)物模型，利用抗癌藥物Nutlin-3a激活肺組織P53，可見(jiàn)PH被抑制甚至逆轉。

    遺傳學(xué)研究發(fā)現兩個(gè)新致病相關(guān)基因

    《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表的研究發(fā)現，KCNK3基因與家族性和特發(fā)性PAH有關(guān)。該基因突變可造成鉀離子通道異常，但可用藥物修復，目前其已納入尼斯會(huì )議最新PAH分類(lèi)。

    另一項全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，CBLN2基因突變者PAH患病風(fēng)險增加近2倍，PAH患者離體肺組織和肺血管內皮細胞CBLN2表達較高，為PAH遺傳學(xué)研究提供了新線(xiàn)索。

    臨床分類(lèi)修訂分類(lèi)體現最新認識

    2013年2月，在法國尼斯舉行的第五屆世界PH論壇上，大會(huì )對2008年的DanaPoint分類(lèi)進(jìn)行了修訂，主要變化體現在6個(gè)方面（表1）。

    新分類(lèi)較之前更為精確、嚴謹，體現了目前對各類(lèi)型PH的最新認識，將使臨床治療策略更專(zhuān)業(yè)化。

    臨床治療選擇日趨豐富

    Macitentan療效獲認可2013年8月，Pulido等在《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表的一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗成果。該研究首次以不良事件發(fā)生率和死亡率為主要終點(diǎn)，納入長(cháng)期口服或吸入內皮素受體拮抗劑之外藥物的患者。結果表明，Maticentan可顯著(zhù)降低不良事件發(fā)生率及死亡率，且治療效果與患者是否接受其他PAH靶向治療無(wú)關(guān)。

    Riociguat可***顯效我國一般將Riociguat稱(chēng)為“大西瓜”，其屬于鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。Ghofrani等入選443例PAH患者，可同時(shí)口服內皮素受體拮抗劑或非靜脈使用前列環(huán)素，主要終點(diǎn)事件為治療前后6min步行距離變化。治療12周，Riociguat組患者6min步行距離明顯改善，獲益與背景治療無(wú)關(guān)。

    口服前列環(huán)素成可能靜脈和吸入使用前列環(huán)素及其類(lèi)似物均對PAH有效，但這兩種方式對復雜設備的需求限制了其在輕癥PAH患者的應用。荊志成等評估了口服前列環(huán)素類(lèi)似物作為PAH初診患者初始治療的安全性和治療效果，結果顯示治療組運動(dòng)能力顯著(zhù)改善，為輕癥患者提供了一個(gè)新治療選擇。另一項針對口服前列環(huán)素的臨床試驗，Tapson等入選已接受內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑等背景治療的患者。治療16周，治療組6min步行距離雖無(wú)顯著(zhù)提高，但安全性較好。這兩項研究揭開(kāi)了口服前列環(huán)素的序幕，使前列環(huán)素劑型多樣化成為可能。

    伊馬替尼耐受佳2010年，Hossein等評估了血小板源性生長(cháng)因子受體抑制劑伊馬替尼對PAH患者的安全性、耐受性和治療效果。結果顯示，患者耐受良好，尤其在血液動(dòng)力學(xué)較差的患者效果更佳。Hoeper等再次將伊馬替尼作為輔助治療，證實(shí)其治療效果對癥狀嚴重患者更可觀(guān)，但不良反應發(fā)生率較高。故現仍需后續研究評估其風(fēng)險和受益，以衡量治療價(jià)值。

    肺動(dòng)脈去神經(jīng)化具前景南京市第一醫院陳紹良團隊首次報道將肺動(dòng)脈去神經(jīng)化用于PAH患者。這項研究為單中心、前瞻性研究，術(shù)后3個(gè)月，患者肺動(dòng)脈壓力、6min步行距離均顯著(zhù)改善。這項研究給PAH患者治療帶來(lái)了新希望，值得進(jìn)一步探索。

    臨床預后新指標預測疾病轉歸

    經(jīng)濟、社會(huì )地位影響預后荊志成等對特發(fā)性PAH患者經(jīng)濟狀況、社會(huì )地位等相關(guān)因素詳細調查。隨訪(fǎng)3年，校正臨床特征、血液動(dòng)力學(xué)和治療等因素后，研究者認為經(jīng)濟社會(huì )地位為***預后因素。

    微小RNA或有預測價(jià)值Christopher等經(jīng)基因芯片篩查后發(fā)現，與健康人相比，PAH患者血液MiroRNA-150水平較低，且低水平MiroRNA-150患者生存率低。

    抗凝治療初現益處有學(xué)者對一項歐洲PAH注冊登記研究數據進(jìn)行統計分析之后指出，使用抗凝藥物對特發(fā)性PAH患者預后有利。但該結論尚不能外推至其他類(lèi)型PAH患者。

    慢性血栓栓塞性肺高壓備受重視

    Riociguat依舊神勇臨床實(shí)踐表明，Riociguat治療第一類(lèi)PAH患者療效顯著(zhù)。Ghofrani等人也對慢性血栓栓塞性肺高壓患者進(jìn)行研究。結果發(fā)現，對不適合進(jìn)行手術(shù)或術(shù)后持續性、復發(fā)性PH患者，Riociguat可改善6min步行距離、肺血管阻力和其他預后指標。

    球囊擴張療效可靠一項日本研究表明，肺動(dòng)脈球囊擴張術(shù)可顯著(zhù)改善慢性血栓栓塞性肺高血壓患者血液動(dòng)力學(xué)，且療效可至少持續1年。

    國內介入治療日漸成熟荊志成團隊開(kāi)展了慢性血栓栓塞性肺高壓介入治療，已取得較理想效果。