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    2013年12月10日，《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）在線(xiàn)發(fā)表了歐洲肝病學(xué)會(huì )（EASL）的《丙型肝炎病毒（HCV）感染診治指南》，該指南在2011年指南的基礎上對丙型肝炎（丙肝）領(lǐng)域的新進(jìn)展進(jìn)行了更新和擴充。該指南采用的循證等級為GRADE系統。證據等級分為高質(zhì)量（A），進(jìn)一步研究也不可能改變該療效評估結果的可信度；中等質(zhì)量（B），進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評估結果的可信度且可能改變該評估結果；低質(zhì)量（C），進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評估結果的可信度且該評估結果很可能改變，任何療效評估結果都很不確定。推薦強度分為強推薦（1）和弱推薦（2）。本期邀請北京大學(xué)人民醫院魏來(lái)教授和饒慧瑛副教授對其中較為重要和有所更新的內容向讀者進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，并對該指南作出點(diǎn)評。

    一、治療前的評估

     需要確定HCV感染與肝臟損害之間是否存在因果關(guān)系。（A1）

     需對加重肝病進(jìn)展的合并癥進(jìn)行評估，并且進(jìn)行適當的干預。（A1）

     治療前應評估肝臟損害程度。肝硬化患者預后、治療應答情況及療程不同于肝炎患者，因此，明確患者是否存在肝硬化尤其重要。（A1）

    肝纖維化程度可以通過(guò)非侵入性方法評估，只有患者存在不確定或潛在的其他肝病病因時(shí)，才行肝組織活檢。（B1）

     HCV RNA的檢測以及定量必須采用靈敏度高的試劑（最低檢測限值<15 IU/ml）。（A1）

     必須在治療前進(jìn)行HCV基因型的測定，以便決定治療方案、利巴韋林（RBV）的劑量和療程。（A1）

     如采用基于蛋白酶抑制劑（PI）的三聯(lián)治療，可進(jìn)行基因亞型1a/1b的檢測。（B2）

     丙型肝炎的抗病毒治療不是必須要檢測IL28B基因型。（B2）

    二、慢性丙型肝炎的一線(xiàn)治療

    1. 基因1型的初治患者

     聚乙二醇干擾素（PegIFN）/RBV聯(lián)合Telaprevir（TVR）或Boceprevir（BOC）是獲批的慢性丙型肝炎基因1型患者的標準治療（A1）。沒(méi)有頭對頭的比較研究來(lái)支持推薦TVR或BOC為更優(yōu)的藥物。

     不應給予肝硬化患者短療程的BOC或TVR的聯(lián)合治療。（B1）

     對于PegIFN/RBV治療后有較高持續病毒學(xué)應答（SVR）的患者，或者有BOC和TVR使用禁忌證的患者，可給予兩聯(lián)治療（圖1）。

     如果導入治療后判定患者為IFN-α治療敏感患者，則需在治療前與患者商討是否繼續兩聯(lián)治療。（B2）

     PegIFN-α、PegIFN-α2a（180 μg/wk）、PegIFN-α2b[1.5 μg/（kg·wk-1）],均可用于兩聯(lián)以及三聯(lián)治療中。（B1）

     三聯(lián)治療中RBV的劑量應遵循PegIFN-α說(shuō)明書(shū)。（B2）

     兩聯(lián)治療中RBV的劑量應根據體重調整，為15 mg/（kg·d-1）（B2）

    2. 基因2、3、4、5、6型的初治患者

     PegIFN-α聯(lián)合RBV是慢性丙型肝炎基因2、3、4、5、6型患者的標準治療。（A1）

     對于基因4、5、6型患者，RBV的劑量應根據體重調整，為15 mg/（kg·d-1）。對于基因2、3型患者，RBV的劑量為800 mg/d.（A2）

     對于基因2、3型患者，如果存在低應答的基線(xiàn)特征，則RBV劑量應為15 mg/（kg·d-1）。（C2）

    三、經(jīng)PegIFN-α和RBV治療未獲得SVR患者的再次治療

     對于基因1型患者，經(jīng)PegIFN-α聯(lián)合RBV治療后，如未能清除病毒，應考慮給予PegIFN-α、RBV和PI三種藥物聯(lián)合再次治療。（A1）

     之前對IFN為基礎的治療應答情況是三聯(lián)治療療效的重要預測因素，復發(fā)患者比部分應答患者有更高的治愈率，而部分應答患者比無(wú)應答患者有更高的治愈率。如果之前兩聯(lián)治療的應答情況沒(méi)有清楚的記錄，三聯(lián)治療時(shí)不能采用應答指導策略縮短療程。（A2）

     肝硬化和既往無(wú)應答的患者獲得治愈的概率較低，因此，使用任一種PI治療時(shí)均不能采用應答指導策略縮短療程。（B2）

     對于之前經(jīng)PegIFN-α單獨或者聯(lián)合RBV治療的非基因1型患者，如果未能獲得SVR,可再次給予PegIFN-α聯(lián)合RBV治療。（B2）

    四、嚴重肝病患者的治療

    1. 肝硬化代償期的患者

     對于肝硬化代償期患者如無(wú)禁忌證應該給予治療，以預防發(fā)生近期以及中期并發(fā)癥。（B2）

    應監測和處理不良反應，對于門(mén)靜脈高壓、血小板降低、低血清白蛋白的患者，尤應嚴密監測。對于這部分患者，生長(cháng)因子可能有一定作用。（C2）

    肝硬化患者無(wú)論是否獲得SVR,均應常規接受肝細胞癌（HCC）的篩查和監測。（A1）

    2. 有肝移植指征的患者

    對于等待肝移植的患者，抗病毒治療如果可行且患者獲得SVR,則可阻止供肝的再次感染。（B2）

    抗病毒治療在患者等待肝移植時(shí)開(kāi)始，目的是在肝移植前使患者獲得SVR或HCV RNA的清除。（C2）

    肝功能Child-Pugh評分B級的肝硬化患者，應在有經(jīng)驗的醫療中心接受個(gè)性化抗病毒治療，有良好應答預測因素的患者應優(yōu)先接受治療。（C2）

    肝功能Child-Pugh評分C級的肝硬化患者，發(fā)生危及生命的并發(fā)癥的風(fēng)險高，不應接受基于IFN-α的抗病毒治療。（A1）

    可從低劑量的PegIFN-α和RBV開(kāi)始治療，之后逐漸加量，也可初始即足量治療。但對于后者，超過(guò)50%的患者要求藥物減量，甚至中斷治療。（C2）

    3. 肝移植術(shù)后復發(fā)的患者

    肝移植術(shù)后丙型肝炎復發(fā)的患者，一旦慢性肝炎診斷成立，有肝組織學(xué)損傷的證據，應考慮治療（B2）。肝移植后1年發(fā)生明顯肝纖維化或門(mén)靜脈高壓預示疾病進(jìn)展迅速及移植物失功，需要立即給予抗病毒治療（B2）。

    對于基因1型的患者，可以采用以PI為基礎的三聯(lián)治療，但需對他克莫司和環(huán)孢素的血藥濃度進(jìn)行嚴密監測并對其進(jìn)行劑量調整。（B1）

    移植物排斥反應很少見(jiàn)，但會(huì )發(fā)生于IFN-α治療期間（C2）。抗病毒治療期間出現肝功能惡化時(shí)，應進(jìn)行肝組織活檢（C2）。

    五、特殊人群的治療

    1. 合并HIV感染者

    抗病毒治療的適應癥與HCV單獨感染者相同。（B2）

    與HCV單獨感染者相同，合并人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染者亦可接受PegIFN-α治療，但對于基因2、3型患者，早期病毒清除緩慢，應考慮延長(cháng)療程。（B2）

    對于合并HIV感染的HCV基因1型患者，應給予含TVR或BOC的三聯(lián)治療，但須嚴密監測以減少或避免潛在的藥物和藥物相互作用。（B1）

    對于診斷為急性HCV感染的HIV患者，應給予PegIFN-α聯(lián)合RBV治療，且無(wú)論何種HCV基因型，均應根據病毒動(dòng)力學(xué)情況確定療程。（B2）

    2. 合并HBV感染者

     可接受PegIFN-α、RBV和PI治療，原則與HCV單獨感染者相同。（B2）

     如果HBV**水平在HCV清除前、中、后均很高，應聯(lián)合應用核苷或核苷酸類(lèi)似物。（C2）

    3. 血液透析患者

     血液透析患者，尤其是等待腎移植的患者，應接受抗病毒治療。（A2）

     抗病毒治療可包含PegIFN-α，但應適當減少劑量。（A1）

     對于血液透析患者，可謹慎給予低劑量RBV.（B2）

     肌酐清除率降低的患者可以謹慎地給予BOC或TVR治療，可能不需要調整劑量。（C1）

    4. 非肝移植的其他移植者

     腎移植前給予抗病毒治療能避免移植后肝病相關(guān)死亡，阻止HCV引起的移植腎功能受損。如果條件允許，潛在的移植受者在排隊等待移植前就應接受抗病毒治療。（B1）

     以IFN-α為基礎的抗病毒治療會(huì )增加移植腎的排斥反應，應盡量避免使用，除非患者有抗病毒的指征，如進(jìn)展迅猛的淤膽型肝炎。（A1）

    5. 濫用藥物者及正在維持替代治療者

    濫用藥物者（PWID）應常規并自愿檢測HCV抗體，若結果為陰性，每6——12月檢測1次。（B1）

    作為全面普及降低危害計劃的一部分，應為PWID提供潔凈的注射器及**類(lèi)藥物替代治療（OST），包括在監獄中的患者。（B1）

    治療前的教育內容包括HCV傳播途徑、肝纖維化進(jìn)展的危險因素、治療、再感染的風(fēng)險和降低危害策略。（B1）

    進(jìn)展期肝病的PWID應減少飲酒量或戒酒。（A1）

    進(jìn)展期肝病的PWID應減少**吸食量或戒除**。（B2）

    PWID的抗HCV治療應基于個(gè)體情況，并且需有一個(gè)多學(xué)科的團隊來(lái)實(shí)施。（A1）

    治療前的評估包括住房條件、教育程度、文化背景、社會(huì )功能和支持、經(jīng)濟狀況、營(yíng)養狀況和服用藥物及飲酒情況。如果有可能，PWID應納入社會(huì )支持服務(wù)系統并得到同伴支持。（A1）

     治療前的靜脈藥物濫用史或者近期使用藥物與低SVR并不相關(guān)，但是否治療需個(gè)體化評估決定。（B1）

    藥物和酒精濫用者、有其他任何社會(huì )問(wèn)題者、精神疾患者及治療中更頻繁服藥者，治療的依從性較差且獲得SVR的可能性低。治療中需對其進(jìn)行更嚴密的監測并提供多學(xué)科支持。（B1）

    應對TVR和BOC在PWID中的安全性和有效性進(jìn)行評估。（C1）

    采用OST的PWID可接受TVR或BOC治療（B1），且無(wú)需特別調整**和**的劑量，但需監測**類(lèi)藥物的毒性反應或戒斷癥狀。（B1）

    PWID的TVR或BOC治療需個(gè)體化。可建議早期肝臟疾病患者等待進(jìn)一步的研究數據和改進(jìn)的以DAA（直接抗病毒藥物）為基礎的療法的發(fā)展。（B1）

    應意識到肝移植也是既往有靜脈藥物濫用史患者的一種治療選擇。（B2）

     OST并非肝移植的禁忌證，不應建議OST患者減量或停止治療。（A1） [8840201]

    專(zhuān)家點(diǎn)評

    EASL 2013年版指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新指南”）在2011年指南的基礎上，對丙肝領(lǐng)域的新進(jìn)展和新藥物進(jìn)行了更新，為醫務(wù)人員規范診治丙肝提供了更全面的、更新的依據。

    提出療效的預測因素

    新指南提出IL28B宿主基因型是療效的一項重要預測因素，IL28B基因編碼IFN-λ-3與治療應答有明顯關(guān)系。新指南給出推薦意見(jiàn)：盡管IL28B是重要的預測因素，但丙型肝炎的抗病毒治療并非必須檢測IL28B基因型。同時(shí)須注意，治療前必須檢測HCV基因型，甚至采用PI治療的患者還需確定基因亞型1a/1b.

    調整檢測下限

    新指南的HCV RNA未檢測到的下限設為<15 IU/ml,而2011年版本指南為<50 IU/ml,這主要得益于檢測試劑靈敏度的明顯提高。

    定義SVR12 新指南增加了SVR12的定義，即治療結束后12周用靈敏的試劑檢測不到HCV RNA（<15 IU/ml）。該定義的提出是基于有研究發(fā)現SVR12與SVR24的一致性為99%,但還需要更多的進(jìn)一步研究證實(shí)。

    變更慢性丙肝的標準治療

    新指南中的慢性丙肝的標準治療不再僅是PegIFN-α聯(lián)合RBV,對于基因1型患者，標準治療為含PI的三聯(lián)治療。指南給出了TVR和BOC三聯(lián)治療的應答指導的方案以及不同于兩聯(lián)治療的停藥原則。三聯(lián)治療提高了療效，對部分患者能縮短治療的療程，但不良反應更加明顯。更好的DAA正在逐步走入臨床，而無(wú)IFN的抗病毒治療適用人群更廣而且也有很好的療效。對于兩聯(lián)治療的應答指導策略，新指南與2011年指南相同。

    強調治療依從性對獲得SVR的重要性

    由于新藥物的增加及服用的復雜性，新指南特別提出治療的依從性對獲得SVR的重要性，強調了對患者的管理和教育。尤其是在特殊人群的治療中，新指南針對藥物濫用患者給出了多達18條的推薦意見(jiàn)，指出對于濫用藥物者也應給予治療，并進(jìn)行嚴密的監測和隨訪(fǎng)。由于血源的嚴格篩查，HCV感染中靜脈***人群的比例逐漸擴大，這也是肝病醫務(wù)工作者今后面臨的巨大挑戰。