徐彥輝:
博士,研究員,博士生導師,“浦江人才計劃”,國家“重大科學(xué)研究計劃”項目課題負責人。1999年清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系獲學(xué)士學(xué)位,2004年清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系獲博士學(xué)位,2004-2007在普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系做博士后。2008年在復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院組建結構生物學(xué)實(shí)驗室,先后任職副研究員,研究員。
主要研究方向:綜合利用結構生物學(xué),生物物理和生物化學(xué)等手段,深入理解生物大分子發(fā)揮功能的分子機制和結構基礎,尤其是針對和人類(lèi)疾病密切相關(guān)的重要蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)復合物,包括:染色質(zhì)組裝和修飾的調控機制,腫瘤發(fā)生信號轉導通路,藥物先導化合物的設計和篩選等。
日前,來(lái)自復旦大學(xué)上海醫學(xué)院的徐彥輝課題組在《細胞》發(fā)表論文稱(chēng),他們***了TET2-DNA復合物的晶體結構,這將有助于了解TET介導的5mC氧化機理,從而為解析包括癌癥在內的各種相關(guān)疾病進(jìn)程提供了一個(gè)結構基礎。
DNA的胞嘧啶(C)5-甲基化是一種重要的表觀(guān)修飾,它參與基因調節、基因組印記、X-染色體失活、重復序列抑制和癌癥發(fā)生等過(guò)程,其中5-甲基胞嘧啶(5mC)可被TET(ten-eleventranslocation)蛋白家族進(jìn)一步轉化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC),該過(guò)程是DNA去甲基化的1個(gè)必要階段。TET蛋白包括3個(gè)成員:TET1、TET2和TET3,均屬于α-酮戊二酸和Fe2+依賴(lài)的雙加氧酶,研究表明TET2突變常與髓系惡性病有關(guān)。
在這項最新研究中,研究人員解析了人類(lèi)TET2與甲基化DNA的結晶結構(分辨率2.02A)。這有助于解析TET介導的5mC氧化作用機理。從這一結構中,研究人員發(fā)現了兩個(gè)鋅指結構,將富含Cys和DSBH結構域連接在一起,形成一個(gè)緊湊的催化結構域。其中富含Cys的結構域有助于DSBH核心上的DNA,TET2能特異性識別CpG核苷酸,并表現出5mC底物偏好性。
此外,研究人員還發(fā)現5mC能通過(guò)甲基化基團插入到催化中心理,這一甲基化基團并不涉及TET2-DNA之間的作用,因此催化中心中TET2能允許5mC衍生物進(jìn)行進(jìn)一步的氧化。這些作用機制還涉及與人類(lèi)癌癥有關(guān)的DNA相互作用,鋅螯合劑殘基等。
徐彥輝表示,這些研究為理解的TET-介導的5mC氧化機理提供了一個(gè)結構基礎。
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