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利尿劑臨床應用中的三個(gè)問(wèn)題

2013-12-09 11:44 閱讀:1940 來(lái)源:中國醫學(xué)論壇報 作者:江* 責任編輯:江帆
[導讀] 噻嗪類(lèi)利尿劑應用于降壓治療已逾半個(gè)世紀。多項臨床研究證實(shí),此類(lèi)藥物降壓效果好,價(jià)格低廉,且能夠降低心腦血管事件的發(fā)生率和總死亡率。因此,國內外相關(guān)權威指南均肯定了利尿劑在降壓領(lǐng)域的地位。

文章來(lái)源:河北省人民醫院  郭藝芳 袁靜

      噻嗪類(lèi)利尿劑應用于降壓治療已逾半個(gè)世紀。多項臨床研究證實(shí),此類(lèi)藥物降壓效果好,價(jià)格低廉,且能夠降低心腦血管事件的發(fā)生率和總死亡率。因此,國內外相關(guān)權威指南均肯定了利尿劑在降壓領(lǐng)域的地位。但在目前臨床實(shí)踐中,利尿劑的作用尚未得到充分發(fā)揮,在降壓治療方面尤為如此。基于現有臨床研究證據及相關(guān)指南推薦,利尿劑應作為降壓治療的基石。充分、合理地應用利尿劑,對于改善降壓效果、提高血壓達標率具有重要意義。

  從一個(gè)病例談起

  主訴 患者男性,76歲。間斷頭痛、頭暈30余年,加重1周。

  病史 患者30余年前被診斷為高血壓病,曾應用多種藥物治療,血壓控制仍不滿(mǎn)意。3個(gè)月前至今,患者一直服用美托洛爾25 mg,1天2次;厄貝沙坦150 mg,1天1次;氨氯地平5 mg,1天1次。

  查體 血壓(BP)170/80 mmHg,心律(HR)72次/分。未見(jiàn)其他陽(yáng)性體征。

  診療經(jīng)過(guò) 根據患者病情,為其調整治療方案如下,停用美托洛爾,加用氫**25 mg,1天1次。繼續服用厄貝沙坦與氨氯地平。2周后患者血壓降低至156/74 mmHg,但因患者血壓仍未達標(老年人血壓目標值<150/90 mmHg),遂在原方案基礎上加用螺內酯20 mg,1天1次。2周后復診,患者血壓降低至142/72 mmHg。

  Q1 臨床上常用的利尿劑有哪些?

表  常用利尿劑的分類(lèi)

  噻嗪類(lèi)利尿劑的降壓機制仍在深入探討之中。據目前所知,可將其作用機制分為初始效應和長(cháng)期效應。

  初期即給藥的1-2周內,尤其是給藥后48小時(shí)內,主要通過(guò)競爭性結合遠曲小管始端Na+-Cl-同向轉運體的Cl-結合位點(diǎn),減少Na+和Cl-重吸收,促進(jìn)Na+、Cl-和水的排出。此時(shí)機體血容量、細胞外液量、心輸出量和血壓明顯下降,但總外周阻力代償性增加。在血壓下降的同時(shí),交感神經(jīng)系統和腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統激活。

  隨著(zhù)交感神經(jīng)系統興奮和RAS系統激活,6~8周后血容量、心排血量逐漸恢復至服藥前水平。此時(shí)繼續增加其劑量,利尿作用增強,但降壓效果并不增加,提示降壓作用基本與利尿作用無(wú)關(guān),其降壓效果主要是通過(guò)降低外周血管阻力實(shí)現的,但具體機制仍未完全明確。可能與因排Na+,降低血管平滑肌內Na+濃度,并可能通過(guò)Na+-Ca2+交換使胞內Ca2+減少,降低血管平滑肌對縮血管物質(zhì)的親和力和反應性,增強對舒血管物質(zhì)敏感性有關(guān)。

  有研究發(fā)現氫**可以直接抑制血管平滑肌細胞內的碳酸酐酶,使細胞內PH升高,從而使Ca2+激活的K+通道開(kāi)放,使細胞膜超極化。噻嗪類(lèi)利尿劑的作用還包括:①部分阻滯電壓依賴(lài)性鈣通道的作用,從而使細胞內Ca2+含量減少,血管平滑肌舒張;②降低血管平滑肌細胞內RhoA和Rho激酶(Rho kinase)的表達,通過(guò)Rho/Rho kinase通路減弱血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和去甲腎上腺素的縮血管效應;③下調心肌、腎臟組織的AngⅡ受體。此外RAS系統有關(guān)基因的多態(tài)性也可影響氫**的降壓作用,例如,AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶(CYP11B2)基因CC型、CYP11B2 CC型聯(lián)合ACE基因DD型對氫**的降壓反應優(yōu)于其他基因型。

  Q3 噻嗪類(lèi)利尿劑在高血壓治療中的地位如何?

  ⊙ 研究證據

  噻嗪類(lèi)利尿劑至今已經(jīng)走過(guò)50余年的循證歷程,首個(gè)具有里程碑意義的臨床研究是1967年的美國退伍軍人管理局協(xié)作研究(VA-Ⅰ,VA-Ⅱ,VA-Ⅲ),這是首個(gè)進(jìn)行安慰劑對照的降壓治療臨床試驗。結果證實(shí),噻嗪類(lèi)利尿劑能夠降低舒張壓增高的男性高血壓患者的主要心血管事件風(fēng)險。

  2002年進(jìn)行的美國降壓調脂預防心血管病臨床試驗(ALLHAT)奠定了噻嗪類(lèi)利尿劑在高血壓治療領(lǐng)域的一線(xiàn)地位,該試驗表明,噻嗪類(lèi)利尿劑在預防心腦血管事件方面與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、鈣拮抗劑(CCB)無(wú)差異,在預防腦卒中方面優(yōu)于A(yíng)CEI,且有價(jià)格優(yōu)勢,應作為降壓一線(xiàn)治療用藥。

  一項薈萃分析共納入42項隨機臨床試驗中的192478例高血壓患者,比較7種降壓方案(包括安慰劑)對心血管預后的療效。結果表明,小劑量利尿劑在預防心血管事件、充血性心力衰竭、腦卒中、心血管死亡等方面顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑,而β受體阻滯劑、ACEI、CCB和α受體阻滯劑在上述終點(diǎn)事件的獲益并不優(yōu)于利尿劑。因此該研究指出小劑量利尿劑可作為預防心血管疾病(CVD)最有效的一線(xiàn)治療之一。

  ⊙ 各國指南推薦意見(jiàn)

  利尿劑擁有大量翔實(shí)的循證醫學(xué)證據,因此多項權威指南均推薦利尿劑作為高血壓治療的一線(xiàn)用藥。

  美國國家高血壓預防、檢測、評價(jià)和治療聯(lián)合委員會(huì )第七次報告(JNC7)中指出,噻嗪類(lèi)利尿劑用于大多數無(wú)合并癥的高血壓患者,可單獨或與其他類(lèi)型降壓藥聯(lián)合應用。噻嗪類(lèi)利尿劑應作為多數患者的初始用藥。若患者的血壓超過(guò)目標血壓20/10 mmHg以上,則應考慮選用2種降壓藥物作為初始用藥,其中一種通常應選擇噻嗪類(lèi)利尿劑。

  2010年中國高血壓防止指南建議,在以下人群中優(yōu)先選擇使用噻嗪類(lèi)利尿劑,包括心力衰竭、老年高血壓、高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓;而袢利尿劑則適用于心力衰竭、腎功能不全患者;心力衰竭、心肌梗死后患者更適合選擇醛固酮受體拮抗劑類(lèi)利尿劑。

  2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì )和歐洲心臟病學(xué)會(huì )(ESH/ESC)高血壓指南則指出,5大類(lèi)降壓藥(噻嗪類(lèi)利尿劑、CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯劑)均可作為抗高血壓的初始及維持用藥。


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