2013年諾貝爾醫學(xué)獲獎?wù)吆?jiǎn)介精選

2013-10-08 10:12 閱讀：2019 來(lái)源：科學(xué)網(wǎng) 作者：陳*章責任編輯：陳文章

[導讀] 2013年醫學(xué)或生理學(xué)獎給了從事細胞內機械運輸機制的三位科學(xué)家，他們分別是詹姆斯·E·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·聚德霍夫。最后一名科學(xué)家因為獲得今年的拉斯克基礎醫學(xué)獎前幾天曾被廣泛預測，其他兩位也曾經(jīng)獲得拉斯克基礎醫學(xué)獎。

2013年醫學(xué)或生理學(xué)獎給了從事細胞內機械運輸機制的三位科學(xué)家，他們分別是詹姆斯·E·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·聚德霍夫。最后一名科學(xué)家因為獲得今年的拉斯克基礎醫學(xué)獎前幾天曾被廣泛預測，其他兩位也曾經(jīng)獲得拉斯克基礎醫學(xué)獎。

    詹姆斯·E·羅斯曼（James E. Rothman），

    羅斯曼教授1950年出生于美國馬薩諸塞州。1976年哈佛醫學(xué)院博士學(xué)位，麻省理工學(xué)院博士后，1978年于加州斯坦福大學(xué)，在那里開(kāi)始從事細胞囊泡的研究。Rothman先后在普林斯頓大學(xué)、紀念斯隆-凱特琳癌癥研究所和哥倫比亞大學(xué)工作。2008年，開(kāi)始在美國康涅狄格州紐黑文市耶魯大學(xué)任教授，目前他擔任細胞生物學(xué)系主席教授。他曾獲得多種榮譽(yù)，包括哥倫比亞大學(xué)的露依莎·格羅斯·霍維茨獎、拉斯克獎基礎醫學(xué)獎（2002年）、費薩爾國王獎。

    蘭迪·謝克曼（Randy W. Schekman）

    謝克曼教授1948年出生于美國明尼蘇達州圣保羅，先后就讀于加州大學(xué)洛杉磯分校和斯坦福大學(xué)，1974年在在那里他獲得了博士學(xué)位。導師是著(zhù)名的阿瑟·科恩伯格教授（諾貝爾獎1959），此后幾年他和詹姆斯·E·羅斯曼在同一單位工作。1976年，謝克曼任職于加利福尼亞大學(xué)伯克利分校，目前他是該大學(xué)分子和細胞生物學(xué)系教授，并兼任霍華德·休斯醫學(xué)研究所研究員。曾任《美國國家科學(xué)院院刊》主編。1992年當選美國國家科學(xué)院院士。2002年與詹姆斯·羅思曼因對細胞膜傳輸的研究獲拉斯克基礎醫學(xué)獎。

    托馬斯·聚德霍夫

    托馬斯·聚德霍夫（Thomas C. Südhof,1955年12月22日生于德國哥廷根），德國生物化學(xué)家，以研究突觸傳遞知名。自1986年以來(lái)聚德霍夫博士的研究已經(jīng)闡明了許多主要的蛋白介導突觸前功能。2013年，他和理查德·舍勒分享了拉斯克基礎醫學(xué)獎。

    前幾天我對Thomas Südhof的介紹。

    神經(jīng)突觸是神經(jīng)元信息傳遞的關(guān)鍵結構，當神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)電活動(dòng)傳遞到突觸前膜，導致細胞外鈣離子經(jīng)過(guò)離子通道擴散到細胞內，鈣離子和蛋白synaptotagmin是突觸囊泡釋放的開(kāi)關(guān)，囊泡釋放涉及囊泡和細胞膜的融合，這個(gè)融合過(guò)程是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵步驟。

    人在感覺(jué)、思考或運動(dòng)時(shí)，腦內神經(jīng)元之間必須進(jìn)行通訊聯(lián)系。神經(jīng)元之間通訊發(fā)生在一個(gè)被稱(chēng)為突觸的部位，突觸是神經(jīng)元之間的特殊連接結構。通過(guò)突觸，神經(jīng)元可以在微秒時(shí)間尺度內進(jìn)行信息交換。當神經(jīng)元被激活時(shí)，突觸前神經(jīng)釋放化學(xué)遞質(zhì)，遞質(zhì)經(jīng)過(guò)突觸間隙擴散到突觸后細胞膜，和細胞受體結合并產(chǎn)生作用。Thomas Südhof實(shí)驗室研究大腦內神經(jīng)突觸如何形成，它們的特殊性質(zhì)，如何在此基礎上完成信息交換。有研究表明，在早老性癡呆和自閉癥等有重要疾病腦內存在突觸聯(lián)系障礙。該實(shí)驗室的興趣包括理解導致這些疾病突觸異常的分子機制，包括兩個(gè)主要的研究方向。第一個(gè)方向是理解突觸形成機制，因不同聯(lián)系目標神經(jīng)元形成特異類(lèi)型的突觸，并表現出不同的生理學(xué)特性，Südhof實(shí)驗室關(guān)注細胞粘附分子，特別是形成神經(jīng)突觸必須的neurexins和neuroligins.他們希望理解這些分子如何和細胞內外分子相互結合并形成突觸結構，以及產(chǎn)生相應功能。有研究發(fā)現，精神分裂癥和孤獨者患者存在neurexins和neuroligins突變。提示這些患者存在突觸傳遞障礙。為研究這些分子和這些疾病的關(guān)系，他們使用各類(lèi)基因修飾模型，觀(guān)察這些動(dòng)物的行為學(xué)和電生理學(xué)改變。

    第二個(gè)方向是理解信息如何在突觸之間快速啟動(dòng)和精確控制的機制。過(guò)去20多年的研究發(fā)現，當突觸前細胞內游離鈣離子和一種蛋白synaptotagmin結合，導致突觸囊泡和細胞膜融合，神經(jīng)遞質(zhì)釋放。Südhof 實(shí)驗室主要希望闡述這一融合過(guò)程，或者說(shuō)鈣離子和synaptotagmin結合是如何調節突觸囊泡融合的過(guò)程。也希望了解疾病情況下這一過(guò)程發(fā)生異常的原因，以尋找治療這些疾病的手段。

    ThomasC. Südhof在德國馬普研究所生物物理化學(xué)專(zhuān)業(yè)攻讀博士學(xué)位期間，從事神經(jīng)遞質(zhì)釋放機制的研究。Südhof描述了可釋放腎上腺素、去甲腎上腺素、內啡肽的腎上腺髓質(zhì)內嗜鉻細胞的結構和功能。腎上腺髓質(zhì)細胞受交感神經(jīng)支配，可在動(dòng)物面對威脅時(shí)誘發(fā)戰斗或逃跑行為。

    1983年，Südhof完成博士論文后到得克薩斯西南醫學(xué)中心分子遺傳室開(kāi)始博士后工作，在Joseph L. Goldstein 和MichaelStuart Brown教授指導下，從事低密度脂蛋白（LDL）受體基因的克隆，解釋了該受體對膽固醇的轉錄調節作用。肝臟內LDL受體非常豐富，特異性結合血液內膽固醇和低密度脂蛋白，隨后細胞攝取膽固醇和低密度脂蛋白，產(chǎn)生清除血液膽固醇的作用。這是血液膽固醇水平的最重要調節方式，高膽固醇血癥患者存在該過(guò)程異常。LDL受體功能也解釋了受體介導的細胞內吞效應，目前已經(jīng)證明是一種普遍細胞過(guò)程。因為這一發(fā)現，他的兩位導師Goldstein 和 Brown獲得1985年度醫學(xué)或生理學(xué)諾貝爾獎。

    完成博士后訓練后，Thomas Südhof教授在德克薩斯西南醫學(xué)中心分子擁有了自己的實(shí)驗室，開(kāi)始階段繼續和兩位導師合作，并確定了LDL基因中負責產(chǎn)生甾醇介導終產(chǎn)物的序列，這一序列就是甾醇調節序列，該序列直接參與甾醇生物合成的調節。甾醇是一類(lèi)非常重要的生物分子，例如人體內的膽固醇和甾體激素。LDL受體功能和甾醇調節序列的發(fā)現是導致他汀類(lèi)藥物發(fā)現的重要基礎，2008年他汀類(lèi)藥物曾是國際上最暢銷(xiāo)的藥物。

    獨立開(kāi)展研究后，ThomasSüdhof教授的獨特貢獻是神經(jīng)突觸前膜研究。他開(kāi)始關(guān)注該領(lǐng)域時(shí)，大量神經(jīng)科學(xué)研究圍繞突觸前膜在學(xué)習記憶過(guò)程中的作用。在德克薩斯西南醫學(xué)中心21年工作中，Thomas Südhof教授的最大貢獻是闡述了神經(jīng)遞質(zhì)釋放的分子機制和突觸前膜的可塑性。他發(fā)現了突觸結合蛋白（synaptotagmins），以及這些蛋白對神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調節作用。突觸結合蛋白屬于突觸囊泡的膜蛋白，是游離鈣離子的感受器，可啟動(dòng)突觸囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放。當神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)末梢周?chē)毎忖}離子擴散到細胞內，引起細胞內游離鈣離子濃度升高，鈣離子和突觸結合蛋白游離區結合，使后者和其他具有調節功能或囊泡融合相關(guān)蛋白如SNARE 復合體相互作用，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的快速或慢速釋放。

    可溶性蛋白RIMs和Muncs是Thomas Südhof教授首先發(fā)現的，這些蛋白是囊泡和細胞膜融合輔助分子，參與突觸可塑性過(guò)程。他對參與囊泡結合、融合、遞質(zhì)釋放有關(guān)數個(gè)蛋白功能的研究也有許多貢獻。如SNARE復合體成員、囊泡膜小突觸泡蛋白、細胞膜突觸融合蛋白和SNAP-25等。他證明了破傷風(fēng)菌和肉毒桿菌毒素能通過(guò)選擇性阻斷突觸小泡蛋白和SNAP-25抑制囊泡和突觸前膜的融合。

    最近Südhof教授主要開(kāi)展突觸形成和突觸連接維持方面的研究。他發(fā)現突觸前膜的細胞粘附因子neurexins和突觸后膜的細胞粘附因子neuroligins可以跨突觸間隙形成蛋白橋結構。neurexins 和neuroligins的多樣性可讓神經(jīng)元之間形成特異性突觸連接。他提出，部分遺傳性孤獨癥患者可能是因為這些蛋白基因突變。

    目前Südhof教授在斯坦福大學(xué)繼續開(kāi)展突觸前膜相關(guān)研究。neurexins 和neuroligins在形成突觸聯(lián)系中的具體作用機制、基因轉錄調控等仍沒(méi)有闡明。他的眾多研究不僅對科學(xué)家理解突觸聯(lián)系過(guò)程，而且對深入理解某些重要中樞神經(jīng)系統疾病如癡呆、精神分裂癥和孤獨癥的發(fā)病原因有重要幫助。最近他正在和霍華德休斯醫學(xué)研究所合作，利用基因敲除動(dòng)物模型開(kāi)展研究。