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    衛生官員們正懷著(zhù)緊張的心情密切關(guān)注著(zhù)細菌對碳雜青霉烯抗生素（carbapenem antibiotics）的耐藥性情況，因為這種抗生素是目前我們還剩下的最后一根救命稻草了。
 

    Frieden和Davies這兩位美國疾病預防控制中心（US Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, Georgia）的領(lǐng)導提到的是一種還不太被大家熟悉的耐藥細菌--耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）。近幾年來(lái)，這種細菌出現的頻率越來(lái)越高。英國首席醫學(xué)官員Davies認為，耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的危險程度不亞于** （Nature 495, 141; 2013）。"我們現在面臨一個(gè)非常棘手的難題，所以我們必須發(fā)出警報。" Frieden這樣解釋道。

    按照慣例，高級別的公共衛生官員通常都會(huì )非常注意避免發(fā)表預警式的言論。所以當我們聽(tīng)到Thomas Frieden和Sally Davies先后在三月份（而且前后相差還沒(méi)幾天）公開(kāi)警告稱(chēng)，未來(lái)將會(huì )出現 "公共衛生噩夢(mèng)"和"悲慘的災難"時(shí)立刻就緊張了起來(lái)。

    不過(guò)Frieden等人并沒(méi)有危言聳聽(tīng)。耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌可以引起膀胱、肺和血液系統感染，最終導致致命性的膿毒敗血癥休克（septic shock）。而且幾乎沒(méi)有任何一種抗生素能夠消滅耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌,包括我們的最后一道防線(xiàn)--碳雜青霉烯抗生素也不行，有一半感染耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的患者最終都會(huì )不治身亡。在美國，有4%的醫院和18%的長(cháng)期護理機構中都檢出了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌.據英國開(kāi)展的一項分析報告預測，如果沒(méi)有管用的抗生素，那么像髖關(guān)節置換（hip replacements）這樣的日常手術(shù)的死亡率都會(huì )上升到1/6.

    Davies和 Frieden之所以會(huì )使用"公共衛生噩夢(mèng)"和"悲慘的災難"這樣的說(shuō)法是為了提醒公眾，因為大家在過(guò)去已經(jīng)聽(tīng)過(guò)了太多的耐藥菌株，早就已經(jīng)麻木了，但這一次的情況要比以往嚴重得多。不過(guò)在長(cháng)期關(guān)注這個(gè)事件的人看來(lái)，美國疾病預防控制中心現在才發(fā)出這樣的警示讓他們非常生氣，因為耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌早在15年以前就已經(jīng)被發(fā)現了，但是直到最近才開(kāi)始成為公共衛生工作中的重點(diǎn)，而且醫護人員可能還都沒(méi)有意識到問(wèn)題有多么的嚴重。這些觀(guān)察家認為，回望過(guò)去，關(guān)于如何保護病人，關(guān)于目前還沒(méi)有發(fā)現耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的醫療機構應該采取哪些防范措施，我們都有很多的經(jīng)驗和教訓可以吸取。

    美國疾病預防控制中心的醫學(xué)流行病學(xué)專(zhuān)家Alexander Kallen認為，亡羊補牢為時(shí)未晚，現在應該立即采取相應的措施，防止耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌進(jìn)一步擴散。不過(guò)Kallen也承認，在很多地方，耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌將會(huì )一直待下去。

    在有關(guān)耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的軼事里，Hindsight都是一個(gè)關(guān)鍵性的人物，因為就是他第一個(gè)發(fā)現了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌.在2000年，當時(shí)美國疾病預防控制中心的科研人員們正在琢磨《重癥監護室抗微生物藥物耐藥流行病學(xué)分析報告》（Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology,ICARE），這個(gè)流行病學(xué)調查項目已經(jīng)開(kāi)展了6年，主要工作就是監測重癥監護病房里的非常見(jiàn)耐藥因素。科研人員們在這個(gè)項目收集到的生物標本里發(fā)現了一種新的腸道桿菌，這個(gè)標本是在1996年取自一位美國北卡羅來(lái)納州因為患上了克雷白桿菌肺炎（Klebsiella pneumoniae,這也是重癥監護病房里非常常見(jiàn)的一種感染性疾病）而就醫的患者。當時(shí)發(fā)現的這株細菌已經(jīng)對碳雜青霉烯抗生素（這是一種誕生于20世紀80年代的新型廣譜抗生素）表現出了一定的耐藥性。

    歷史經(jīng)驗表明，任何抗生素，只要我們使用過(guò)一段時(shí)間，就一定會(huì )出現耐藥性問(wèn)題。青霉素的發(fā)明人Alexander Fleming在1945年接受諾貝爾獎時(shí)就曾經(jīng)警告過(guò)這一點(diǎn)。所以臨床醫生們會(huì )盡可能使用最強力的抗生素，但要謹慎地控制用量，以萬(wàn)古霉素（vancomycin）為例，即使這樣，在使用了30年之后，這種抗生素依舊沒(méi)有逃脫耐藥的魔咒。科研人員們希望如果繼續沿用這種謹慎的用藥方式，也能夠讓碳雜青霉烯抗生素的"壽命"和萬(wàn)古霉素一樣有好幾十年。

    可是這株自美國北卡羅來(lái)納州分離得到的克雷白桿菌卻讓這個(gè)美好的愿望徹底破滅了，因為這種細菌可以合成一種名為克雷白桿菌肺炎碳雜青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC）的酶，這種酶就能夠降解碳雜青霉烯抗生素。而且編碼這種酶的基因還位于質(zhì)粒上，所以可以輕易地在不同的細菌之間傳播。沒(méi)想到碳雜青霉烯抗生素這么快就要面臨耐藥的問(wèn)題了。

    不過(guò)微生物學(xué)家們最開(kāi)始還認為耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌只是個(gè)例。據目前在美國疾病預防控制中心抗微生物耐藥部門(mén)擔任副主任的微生物學(xué)家Jean Patel介紹，CDC的工作人員當時(shí)認為這個(gè)標本是在4年前采集的，而且對余下的標本重新進(jìn)行檢測也并沒(méi)有發(fā)現耐藥性，所以就都松了一口氣。"我們當時(shí)并不是對這件事情不上心。恰恰相反，我們在那時(shí)的態(tài)度是，我們有一整套監控系統，而且系統運行良好，如果有什么異常情況我們肯定能夠在第一時(shí)間發(fā)現。" Patel解釋說(shuō)。

    但是Patel等人太樂(lè )觀(guān)了，CDC的監測系統也有盲點(diǎn)，全美有6000多家醫院，可是他們只對其中的41家醫院進(jìn)行了監測，而且對樣品的分析工作也要遠遠滯后于樣品的采集工作。所以在耐碳雜青霉烯抗生素細菌再次出現的時(shí)候，其實(shí)好幾年的時(shí)間都已經(jīng)被耽誤了。

    可怕的趨勢

    位于美國紐約布魯克林的紐約州立大學(xué)南部醫學(xué)中心（State University of New York Downstate Medical Center）會(huì )收治很多來(lái)自紐約市最貧困家庭的患者，所以有什么情況往往最先都能在這家醫院發(fā)現一些蛛絲馬跡。這家醫院并沒(méi)有參與CDC的ICARE項目，不過(guò)醫院的醫生也會(huì )自己進(jìn)行院內細菌監控，隨時(shí)掌握新出現的感染新動(dòng)向。2003年，該醫院微生物實(shí)驗室對自己和附近醫院協(xié)作單位的監測結果進(jìn)行了一番分析，結果從中發(fā)現了幾個(gè)紐約市的醫生從未見(jiàn)過(guò)的新細菌。在之前的6年內，在7家醫院里都確診了一些克雷伯桿菌感染的患者，這些細菌或多或少都對碳雜青霉烯抗生素具有一定的耐藥性。據南部醫學(xué)中心的醫學(xué)研究人員John Quale介紹，這種情況極不尋常，它們總是能逃過(guò)監測，每當它們快要被抓住時(shí)就不見(jiàn)了。

    這些感染患者的病情都相當嚴重。布魯克林有一家醫院曾經(jīng)發(fā)生過(guò)這種細菌的大規模感染，那次19名感染者中有9人死亡。另外一次，最開(kāi)始只有兩名感染者，可在后來(lái)的6個(gè)月內一下子就波及到了30多人，而且這還是在院方采取了嚴密的感染防控措施的情況下。細菌在城內到處蔓延，從最北部曼哈頓地區的Harlem醫院到東北部的西奈山醫院（Mount Sinai Hospital），然后又波及到了南部Greenwich村的圣文森山醫院。在圣文森山醫院里有一位患者因為感染了克雷伯桿菌而死亡，醫生們使用了所有抗生素也沒(méi)能挽救他的生命。

    這些細菌之所以能夠傳播得如此迅速，有一條原因就是因為我們根本沒(méi)法發(fā)現它們。目前，絕大部分臨床微生物實(shí)驗室都不再開(kāi)展費時(shí)費力的細菌培養藥敏試驗工作了，因為這一般都需要好多天才能得到檢測結果。現在醫院里一般都采用自動(dòng)化的梯度稀釋藥敏試驗，能夠在數小時(shí)之內得到結果。但是Quale等人都意識到這些試驗可能會(huì )得出錯誤的結論，導致臨床醫生在開(kāi)展治療工作時(shí)選擇了錯誤的抗生素，或者使用了錯誤的劑量。由于感染并沒(méi)有被控制，所以耐藥菌株就可以一直傳下去。到了2007年，在紐約大約有21%的克雷伯桿菌都攜帶了耐碳雜青霉烯抗生素質(zhì)粒，而當時(shí)全美國的平均水平只有5%.

    耐藥菌株能夠以如此快的速度迅速傳播，意味著(zhù)耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌有可能是通過(guò)人際傳播途徑傳播的，而并非是在各處獨立出現的。這種推測并非毫無(wú)根據。包括克雷伯桿菌在內的很多腸道桿菌都可以定居在我們人體的腸道內，所以有很多人都是無(wú)癥狀的攜帶者。如果這些攜帶者出現了腹瀉的癥狀，比如在重癥監護病房里使用過(guò)一些藥物之后出現腹瀉，那么細菌就很有可能會(huì )污染救護設備，或者醫護人員，導致院內或者院外感染。這就很容易解釋為什么耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌會(huì )乘著(zhù)地鐵從布魯克林區來(lái)到曼哈頓島了。但是可能會(huì )需要好幾年的時(shí)間，等它們大規模爆發(fā)之后才能夠徹底弄清楚耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的轉移路線(xiàn)，如"耐藥細菌在全世界的運動(dòng)軌跡"圖片所示。

    快速的傳播

    2005年末，以色列特拉維夫的Sourasky醫學(xué)中心（Tel Aviv's Sourasky Medical Center）里有一位患者被確診為KPC酶陽(yáng)性細菌感染，而且這株細菌和在紐約市發(fā)現的菌株非常相似。幾個(gè)月之內，整個(gè)醫院里就爆發(fā)了大范圍的耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌感染，然后又蔓延到了以色列的小型診所。到了2007年的3月，全世界一共發(fā)現了1275例耐藥菌感染的患者。在醫院、養老院、透析站和康復中心等各種醫療機構里都能發(fā)現這些患者。

    以色列衛計委為此專(zhuān)門(mén)針對耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌在全國范圍內開(kāi)始了一項監測行動(dòng)，Schwaber就是這次行動(dòng)的負責人。他們要求全國的監測系統每 天用電子郵件匯報最新的情況，各個(gè)機構也要對可疑人員，包括病房、醫療設備和醫護人員在內，全都進(jìn)行嚴格的隔離。同時(shí)還配有突擊檢查人員和實(shí)驗室檢測，以 查明感染源。

    據感染疾病控制醫生Mitchell Schwaber（他當時(shí)正在Sourasky醫學(xué)中心工作）介紹，以色列的急診床位數量有限，所以當患者，尤其是腸道疾病患者出院（能夠出院，但不一定 痊愈）之后，會(huì )從急診病房轉到長(cháng)期護理機構，如果病情再度加重，他們又會(huì )被送回醫院，這次可能是同一家醫院，也可能是另外的醫院，這樣一來(lái)，病菌就會(huì )跟隨 患者去過(guò)很多地方。

    到了2008年中，以色列就徹底扭轉了耐藥克雷伯桿菌肆虐的局面。但是他們的動(dòng)作還是太慢，沒(méi)能從源頭控制住病菌，結果以色列的患者和醫護人員又把這些細菌帶到了意大利、哥倫比亞、英國等地。

    拉響警報

    2008年的1月，從瑞典一位59歲的住院病人的尿液標本培養物中檢出了多重耐藥的肺炎克雷伯桿菌，該菌株也對碳雜青霉烯抗生素耐藥。但是這種細菌并不是依賴(lài)KPC獲得的耐碳雜青霉烯特性，它采用了另外一種機制，那就是金屬β內酰胺酶（metallo-β-lactamase）。在不到3年的時(shí)間里，研究人員又先后在英國和美國發(fā)現了表達這種酶的耐藥菌。這種情況立刻引起了人們的警覺(jué)，因為這種細菌對碳雜青霉烯抗生素的耐藥性更甚于表達KPC酶的耐藥細菌。

    最開(kāi)始，所有感染了這種新型耐藥菌的患者全都與印度的醫療機構有所關(guān)聯(lián)，他們可能是去印度就醫（即所謂的醫療旅游），或者是在印度期間去過(guò)那里的醫院。按照標準的分類(lèi)學(xué)方法，瑞典的醫生們將這種新型耐藥菌表達的耐藥蛋白酶命名為新德里金屬β內酰胺酶（New Delhi metallo-β-lactamase, NDM），因為他們認為第一例感染這種細菌的瑞典患者就是在印度被感染的。但是出乎人們的預料的是，這個(gè)名字引起了極大的爭議，印度媒體和印度國會(huì )都發(fā)表了聲明，認為這種行為嚴重傷害了印度的醫療旅游產(chǎn)業(yè)。第一個(gè)發(fā)現NDM的課題組在之后進(jìn)一步開(kāi)展的研究工作又更進(jìn)一步的惹惱了印度人，因為他們發(fā)現這種NDM酶存在于南亞的污水和市政供水系統里（Nature http://doi.org/dgcs33; 2011）。

    因為這場(chǎng)爭論，人們反倒忽視了NDM的真正意義，NDM不僅意味著(zhù)一條新的耐藥機制，同時(shí)也意味著(zhù)耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌的傳播已經(jīng)不僅限于院內感染了。

    科學(xué)家們還在努力研究NDM的確切傳播途徑。2012年下半年，美國科羅拉多大學(xué)醫院（University of Colorado Hospital in Aurora）的工作人員發(fā)現，該院在不經(jīng)意間收治了8名NDM酶陽(yáng)性的克雷伯桿菌感染患者，這也是美國到目前為止規模最大的一次耐藥細菌感染者集中出現事件。頭3名患者都是肺炎患者，是在對臨床標本的常規復檢時(shí)發(fā)現他們感染了耐藥細菌。在醫院發(fā)現了這個(gè)問(wèn)題，開(kāi)始進(jìn)一步檢查時(shí)才又發(fā)現了另外5名無(wú)癥狀耐藥菌攜帶者。

    據該醫院的感染性疾病防控醫生Michelle Barron回憶，當時(shí)并沒(méi)有發(fā)現特別明顯的規律和線(xiàn)索，這些患者在醫院里都已經(jīng)呆了很長(cháng)時(shí)間了，他們也分別住在不同的病房里，并沒(méi)有共用過(guò)任何醫療設備。

    美國CDC也對這8名感染者感染的細菌進(jìn)行了全基因組測序，可是測序結果也沒(méi)能告訴他們細菌是如何傳播的。Barron認為在某些時(shí)候，醫院可能會(huì )收治一名感染了耐藥菌的"幽靈患者（ghost patient）",雖然醫院內有非常嚴格的監測系統，但是這名幽靈患者還是會(huì )僥幸逃脫。Barron到現在還在尋找這名幽靈患者，她們給2012年下半年住院的患者打了回訪(fǎng)電話(huà)，采集了1700多名患者的標本。

    所幸這次感染并沒(méi)有帶來(lái)太大的"傷亡".那5名攜帶者都沒(méi)有發(fā)病，3名患者最后也都康復了，而且醫院在發(fā)現這8名感染者之后及時(shí)采取了管控措施，這也取得了非常好的效果，病菌并沒(méi)有進(jìn)一步擴散。不過(guò)下一次他們可能就沒(méi)這么幸運了。

    新一輪的威脅也在接近。科研人員在世界各地又發(fā)現了一些新的耐碳雜青霉烯抗生素的因素，其中在美國發(fā)現了一個(gè)，在南歐和南美也發(fā)現了好幾個(gè)。由于每一種耐 藥機制在遺傳學(xué)層面上都各不相同，所以給我們發(fā)現耐藥菌的工作也提出了不小的挑戰。感染性疾病專(zhuān)家表示，他們已經(jīng)從耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌中吸取到了 足夠的教訓。耐藥菌出現和傳播的速度已經(jīng)不是公共衛生監測系統能夠應付的，過(guò)時(shí)的實(shí)驗室檢測手段也發(fā)現不了它們，貌似強大的傳染防控手段也阻止不了它們的 傳播。

    很多國家都在吸取這些經(jīng)驗和教訓。以色列的醫院現在就開(kāi)始了主動(dòng)監測活動(dòng)，只要有新患者在半年之內曾經(jīng)去過(guò)其他醫療機構就診，就必須接受耐碳雜青霉烯抗生 素腸道桿菌檢測。如果試驗結果為陽(yáng)性，那么就會(huì )被當作攜帶者被以色列國家醫療檔案（national-health records）記錄在冊，所有的醫院、養老院和社區醫生都可以從這份檔案中查到這些資料。法國和英國也都推出了類(lèi)似的制度，可惜的是還有很多國家沒(méi)有采 取這些措施。在本月早些時(shí)候，歐洲疾病預防控制中心發(fā)表了由歐洲39個(gè)國家對本國的耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌負擔和處置能力做出的自我評估結果。其中只 有21個(gè)國家表示他們具備以色列那樣的全國聯(lián)動(dòng)機制。

    美國對本國的公共衛生監測系統進(jìn)行了完善。美國的疾病預防控制中心通過(guò)3個(gè)相互獨立的數據庫尋找耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌,不過(guò)這3個(gè)數據庫沒(méi)有一個(gè)能夠覆蓋全美。至少有9個(gè)州已經(jīng)向當地的衛生主管部門(mén)報告，發(fā)現了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌感染病例。美國CDC還專(zhuān)門(mén)為衛生管理部門(mén)和醫院制訂了一整套完備的管理規定，比如在醫院內要嚴格限定人員及設備的分配和使用，如果在護理機構里發(fā)現了耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌感染者一定要及時(shí)將患者送往上級醫院等。這些措施幫助美國伊利諾伊州和佛羅里達州的醫療機構在2008年和2009年成功地阻止了耐藥菌的大流行。

    為數不多的選擇

    與此同時(shí)，實(shí)驗室檢測技術(shù)也有了一定的發(fā)展，比如美國CDC就利用全基因組測序技術(shù)解決了科羅拉多州的問(wèn)題，這也是CDC第一次利用測序技術(shù)來(lái)解決院內感染的問(wèn)題。自2001年世貿中心**，以及后來(lái)的炭疽生物**之后，美國聯(lián)邦**加大了對公共衛生事業(yè)的投入，而且2009年又推出了一攬子刺激計劃，所以美國公共衛計委門(mén)發(fā)現新威脅的能力也在不斷加強。不過(guò)近來(lái)美國**財政緊張，這方面的投入可能會(huì )有所縮水。

    不過(guò)負責治療這些感染者的臨床醫生們可就沒(méi)那么幸運了，與第一次發(fā)現耐碳雜青霉烯抗生素腸道桿菌時(shí)相比，現在醫生們手上可供選擇的藥物還是那么幾種，一樣都沒(méi)多。有一些耐藥菌對替加環(huán)素（tigecycline）和粘菌素（colistin）這兩種抗生素較為敏感。不過(guò)這兩種藥物也并不是對所有的患者都管用，而且粘菌素對腎臟的毒性非常大。所以臨床醫生們往往會(huì )面臨兩難的選擇。

    目前看起來(lái)短期內是不太可能誕生新的抗生素藥物了。而且由于細菌出現耐藥問(wèn)題的速度越來(lái)越快，所以臨床醫生們在用藥時(shí)都會(huì )非常謹慎，因此制藥公司對于開(kāi)發(fā)新型抗生素也沒(méi)有太大的興趣了。

    感染性疾病專(zhuān)家認為，這種現象提示我們，醫護人員們最有效的預防感染的辦法還是良好的個(gè)人衛生習慣，勤洗手、戴手套、穿白大褂、做好環(huán)境衛生等。可是據美國愛(ài)荷華大學(xué)（University of Iowa in Iowa City）專(zhuān)門(mén)研究耐藥菌在院內傳播機制的感染科醫生、流行病學(xué)專(zhuān)家Eli Perencevich介紹，現在有關(guān)耐藥菌防控工作的研究項目還是沒(méi)有得到足夠的經(jīng)費支持，他指出，他們一直都在責備公共衛生工作人員哪里做錯了，卻并沒(méi)有投入相應的力量，研究如何優(yōu)化標準的感染性疾病防控措施。