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    目前，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury,DILI）越來(lái)越引起人們重視。在美國，藥物性肝損傷是導致急性肝功能衰竭的首要原因，為之而設立的藥物性肝損傷研究網(wǎng)絡(luò )（DILIN）旨在探索一種用以診斷、評估藥物性肝損傷的標準化方案。近日，美國**衛生院相關(guān)工作組總結出一個(gè)包括臨床特征在內的、用以診斷藥物性肝損傷的框架圖，有助于減少高危潛在肝毒性藥物的暴露，提高患者的安全性。

    藥物性肝損傷的基因學(xué)研究

    藥物主要在肝臟代謝，長(cháng)久以來(lái)，藥物代謝酶是藥物性肝損傷研究的重要靶點(diǎn)。

    1. 藥物代謝酶

    細胞色素P450

    細胞色素P450（cytochrome P450 proteins,CYP）是肝臟藥物Ⅰ相代謝的主要酶類(lèi)。與藥物性肝損傷相關(guān)的CYP主要有CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4等。如果這些酶類(lèi)出現遺傳多態(tài)性，則使原藥或其中間代謝產(chǎn)物造成積累，從而導致藥物性肝損傷的發(fā)生。

    尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶

    遺傳缺陷疾病及抗驚厥藥物可致尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferases,UGT）活性降低。Gilbert's綜合征患者服用對乙酰胺基酚后，肝損害的易感性增加。此外，苯巴比妥和苯妥英可抑制UGT活性，并可作為CYP的誘導劑，促進(jìn)毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰醌亞胺（NAPQI）的生成。

    N-乙酰轉移酶2

    一些藥物及其中間體（如異煙肼）需N-乙酰轉移酶2代謝解毒。若該酶發(fā)生遺傳多態(tài)性，將會(huì )導致藥物性肝損傷發(fā)生。

    谷胱甘肽S轉移酶

    谷胱甘肽S轉移酶（glutathione S-transferase,GST）是一種重要的Ⅱ相藥物代謝酶，通常作為結合酶起雙重作用，在藥物Ⅰ相代謝過(guò)程中通過(guò)"中和"效應避免肝損傷，同時(shí)參與肝臟解毒功能的下游機制。GSTT1-GSTM1空白基因型的患者，在應用抗菌藥、非甾體類(lèi)抗炎藥、抗結核藥物、曲格列酮以及他克林等藥物時(shí)，發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險顯著(zhù)增加。

    以胰島素增敏劑噻唑烷酮類(lèi)的曲格列酮為例，該藥在臨床試驗2 510例患者中ALT>3倍正常值上限（ULN）發(fā)生率為1.9%,安慰劑組為0.6%,治療組12例ALT≥10×ULN,5例≥20×ULN,而安慰劑組為0,這實(shí)際上已為上市后提供了可預測的不良事件。曲格列酮所致的藥物性肝損傷中，CYP2C19*2等位基因變異占46%.以后又發(fā)現這些患者Ⅱ相代謝酶GST也存在遺傳多態(tài)性，GSTT1和GST1M兩基因缺陷，與ALT和AST升高密切相關(guān)。

    2. 人類(lèi)白細胞抗原

    6號染色體上高變異的人類(lèi)白細胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）與免疫反應密切相關(guān)，它在藥物基因學(xué)的研究中具有特殊意義。特異性HLA基因型與阿莫西林-克拉維斯所致肝損傷強相關(guān)，從而成為藥物性肝損傷研究的重要靶點(diǎn)之一。一項研究顯示，HLA-DRB1*1501位點(diǎn)與膽汁淤積型藥物性肝損傷強相關(guān)，但引起肝損傷易感性增加的確切機制有待探索。

    3. 線(xiàn)粒體氧應激相關(guān)酶

    線(xiàn)粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase 2,SOD2）主要用于清除線(xiàn)粒體的超氧化物，但其基因變異可增加抗結核藥物致肝毒性的易感性，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathione peroxidase 1,GPX1）可抑制線(xiàn)粒體氧應激的產(chǎn)生，同樣由于其基因多態(tài)性，抑制作用大大降低。

    4. 跨膜轉運蛋白

    藥物及其代謝產(chǎn)物通常不是通過(guò)被動(dòng)擴散的方式穿過(guò)肝細胞膜，而是通過(guò)頂端或小管膜上的特定藥物轉運體出入肝細胞。典型的基側膜的轉運體包括有機陰離子轉運體和有機陰離子轉運多肽家族；具有代表性的流入膽汁的轉運體包括小管轉運體多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）、乳腺癌抗癌蛋白和多耐藥糖蛋白1（MDR-1）和膽鹽輸出泵（BSEP）等。大多數導致膽汁淤積的藥物都有幾個(gè)屬于轉運蛋白ATP結合盒（**）超家族，存在于肝小管表面。環(huán)孢菌素、易福平、雌二醇直接或間接抑制BSEP蛋白、MRP2和MDR3.轉運蛋白的基因變異不僅可導致肝臟疾病，而且可誘導特異性藥物介導的轉運損傷，形成個(gè)體易感性。

    線(xiàn)粒體損傷機制

    Kaplwitz認為藥物性肝損傷發(fā)病機制的3個(gè)主要連續步驟為：①藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接的細胞應激（內源性途徑）；②觸發(fā)免疫反應（外源性途徑）；③直接損傷線(xiàn)粒體功能，同時(shí)可能直接導致線(xiàn)粒體膜通透性的改變，觸發(fā)細胞凋亡或壞死。

    耐受性、適應性和易感性

    在繼續應用肝損害藥物的情況下，由藥物引起的血清ALT水平升高多數仍可消退。血清ALT水平的短暫升高可反應某種藥物的確可引起肝損傷，但其后在繼續應用這種藥物的情況下，肝臟可能已產(chǎn)生"適應性"改變，而不出現明顯損傷。

    一項研究觀(guān)察了機體對異煙肼等藥物引起的藥物性肝損傷的適應性。在某精神病醫院的一次肺結核暴發(fā)之后，201例結核菌素皮膚試驗陽(yáng)性的男性患者開(kāi)始預防性服用異煙肼。研究者每月收集患者及107例皮試陰性且未服用異煙肼的居住在相同條件下的患者的血清標本，連續一年。結果顯示，在治療期間有3例患者血清ALT水平升高達[15~30]×ULN,伴血清總膽紅素升高（>3 mg/dL）。盡管繼續異煙肼治療，但每例患者的血清指標異常均恢復到基線(xiàn)水平，提示對異煙肼產(chǎn)生適應性耐受。作者由此推論：上述現象提示這樣一種可能，進(jìn)展為臨床藥物性肝炎的患者，其肝臟未能適應或產(chǎn)生足夠的修復機制，以應對異煙肼的刺激。潛在的適應機制包括肝酶表達和轉運蛋白的改變，以及免疫機制。

    關(guān)于Hy's法則

    符合Hy's法則包括以下三個(gè)方面：①藥物可導致肝細胞損傷，通常表現為ALT和AST升高>3ULN或更高；②在轉氨酶升高>3×ULN患者中，少數會(huì )表現出血清總膽紅素>2×ULN,這些患者無(wú)膽道阻塞的證據，無(wú)膽囊或膽道疾病引起的指堿性磷酸酶增高，亦無(wú)腫瘤、吉爾伯特綜合征或使用阿扎那韋等導致的糖脂化作用受損；③沒(méi)有其他可以解釋轉氨酶和膽紅素同時(shí)升高的原因，比如甲、乙、丙型病毒性肝炎，酒精或自身免疫性肝炎，或是服用另外可導致肝損傷的藥物。

    在臨床試驗中若發(fā)現1例屬于Hy's法則的不良反應是令人擔憂(yōu)的，如果出現2例則強烈提示該藥在擴大人群的應用中可能引起嚴重的藥物性肝損傷.

    藥物性肝損傷生物學(xué)標志物

    英國愛(ài)丁堡皇家醫院的研究人員對對乙酰胺基酚過(guò)量所致的藥物性肝損傷患者監測發(fā)現，以下生物學(xué)標志物的升高可識別對乙酰胺基酚過(guò)量的藥物性肝損傷患者以及ALT在正常范圍內患者的急性肝損傷的后續進(jìn)展：肝細胞損傷分子標志物microRNA-122,壞死性分子標志物如高遷移性組合蛋白1（HMGB1）和半胱天冬酶裂解角蛋白18（K18），以及線(xiàn)粒體功能障礙分子標志物谷氨酸脫氫酶（GLDH）。這些生物學(xué)標志物的臨床開(kāi)發(fā)有助于提高藥物性肝損傷的臨床決策速度。

    藥物性肝損傷診斷新理念

    2011年，國際嚴重不良反應協(xié)會(huì )（iSAEC）組織專(zhuān)家工作組對藥物性肝損傷的臨床表型統一分類(lèi)進(jìn)行討論，并頒布了藥物性肝損傷標準化命名的國際共識。在藥物性肝損傷臨床生化指標的閾值上，將ALT值提高到5×ULN以上。這樣可將不重要的自限性藥物相關(guān)事件和NASH等排除，低水平閾值也易導致不必要的檢查和不恰當的停藥。iSAEC定義了符合以下任何一條，可達到藥物性肝損傷生化學(xué)診斷標準：①ALT水平≥5倍ULN;②A(yíng)LP水平≥2×ULN,特別是伴有5'核苷酸酶或GGT升高，但沒(méi)有骨病者；③ALT水平≥3×ULN,同時(shí)總膽紅素≥2×ULN.

    藥物性肝損傷治療藥物

    N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine,NAC）為小分子單肽，具有脂溶性特性，易進(jìn)入細胞內發(fā)揮作用（如清除自由基），其所含的巰基代謝產(chǎn)物可刺激還原型谷胱甘肽合成，提高非酶抗氧化物水平。大量的基礎研究提示，NAC作用的靶細胞主要包括肝臟的肝細胞、內皮細胞、庫普弗細胞以及紅細胞、肺泡上皮細胞，這也可部分解釋為何其臨床上可用于呼吸系統疾病和相關(guān)肝病的治療。

    2011年，NAC作為唯一被FDA批準用于治療對乙酰胺基酚中毒引起肝功能衰竭的藥物，在同年美國肝病研究協(xié)會(huì )（AASLD）發(fā)布的急性肝功能衰竭（ALF）診療指南中被推薦。此外，NAC可用于毒蕈所致的ALF的治療。2012年，歐洲肝病研究協(xié)會(huì )（EASL）關(guān)于酒精性肝病的臨床實(shí)踐指南提出，NAC和皮質(zhì)類(lèi)固醇具有協(xié)同效應，推薦兩藥聯(lián)用可改善重度酒精性肝炎患者1個(gè)月生存率，并可能降低肝腎綜合征和感染的發(fā)生。