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    SSRI/SNRI已成為目前治療抑郁癥的一線(xiàn)藥物，同時(shí)還擴大到了焦慮癥、強迫癥、適應性障礙等的治療。雖然認為SSRI/SNRI等新一代抗抑郁劑較傳統三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑（TCA）服用方便，SSRI/SNRI的不良反應更小，但事實(shí)上SSRI/SNRI的不良反應研究迄今并不充分。本文就SSRI/SNRI類(lèi)報告較多的帕羅西汀，氟伏沙明，milnacipran的酶代謝特點(diǎn)及SSRI/SNRI的不良反應匯總介紹如下。

    1 SSRI/SNRI類(lèi)藥物的酶代謝及其它藥物的相互影響

    SSRI主要代謝酶是CYP450酶，在代謝過(guò)程中因能抑制CYP450酶活性，所以與CYP450酶代謝的藥物聯(lián)用時(shí)，則可影響其它藥物代謝而引起血藥濃度升高，產(chǎn)生不良反應。

    1.1 帕羅西汀

    帕羅西汀主要通過(guò)CYP2D6代謝，代謝過(guò)程中因與CYP2D6輔酶基結合可抑制CYP2D6活性。CYP2D6與多種抗精神病藥，TCA，β受體阻滯劑，抗心律失常藥的代謝有關(guān)。在帕羅西汀與酚噻嗪類(lèi)藥物合用中，顯示CYP2D6活性下降了2～21倍，美索達嗪（thioridazine）血濃度出現了明顯升高，引起了QT間期延長(cháng)，室性心律不齊等嚴重不良反應，因此目前已將二者作為了配伍禁忌。奮乃靜血濃度也升高了2～13倍，臨床上同樣反映出過(guò)度鎮靜，錐體外系癥狀，記憶障礙等。

    帕羅西汀與抑制MAOB的抗帕金森病藥物司來(lái)吉蘭（selgiline）合用時(shí)，顯示出了腦內5羥色胺（5HT）含量急劇升高，產(chǎn)生了精神錯亂，出汗，高熱，血管痙攣，高血壓，嗜睡等嚴重的5HT綜合征。由此Bonder等（1995）認為，當停用SSRI而改用MAOI時(shí)，其間隔至少應≥5周。

    1.2 氟伏沙明

    氟伏沙明雖然抑制CYP2D6活性較弱，但卻有較強的抑制CYP1A2、2C19、3A3/4作用。參與CYP1A2、2C19、3A3/4代謝的藥物有芐丙酮香豆素（warfarin），普奈洛爾，二氧二甲噻嘌呤（Theophylline），咖啡因，苯妥因，卡馬西平，阿普唑侖，利培酮，奧氮平，阿米替林，氯米帕明等。當這些藥物與氟伏沙明合用時(shí)有增加血濃度而引起不良反應風(fēng)險，特別是TCA與氟伏沙明合用時(shí)，TCA血濃度易達到毒性范圍，引起心律不齊，心臟傳導阻滯，猝死等。據Fleishaker等（1994）報告，即使氟伏沙明與阿普唑侖合用時(shí)，阿普唑侖血濃度也比單用時(shí)提高了2倍，半衰期從平均20小時(shí)延長(cháng)到了34小時(shí)，病員的精神活動(dòng)也出現了有意義下降。

    另外，氟伏沙明因抑制CYP1A2，可使肌肉松弛劑替才尼丁（tizanidine）引起血壓下降，現已禁止合用。

    1.3 milnacipron

    作為SNRI制劑目前已有文拉法辛，milnacipron，duloxetine，其中文拉法辛主要通過(guò)CYP2D6代謝，duloxetine由CYP2D6、1A2代謝，milnacipron則與葡萄糖醛酸結合形式而加以代謝。Milnacipron與文拉法辛，duloxetine相比，與5HT/NE親和性更接近于TCA，但蛋白結合率僅40%，半衰期約8小時(shí)，達穩態(tài)血濃度約需5天，由于不通過(guò)CYP450酶代謝，所以與CYP450酶代謝的藥物合用時(shí)較少發(fā)生相互作用。在milnacipron與其他藥物的聯(lián)用研究中，發(fā)現與左美丙嗪合用時(shí)可使milnacipron血濃度上升，而與CYP3A3/4代謝的卡馬西平合用時(shí)其血濃度則下降了20%。與鋰或勞拉西泮的合用中各自均未顯示有明顯意義的差異。

    2 SSRI/SNRI的不良反應

    傳統TCA對多種神經(jīng)遞質(zhì)均有阻滯作用，如強大的α1腎上腺素受體阻斷和抗膽堿能作用，奎尼丁樣效應可引起低血壓、心臟傳導阻滯、便秘、口干等，老年中又易引起排尿困難、過(guò)度鎮靜、譫妄、跌倒等風(fēng)險。SSRI/SNRI除具有TCA相當的抗抑郁作用外，只是選擇性抑制5HT/NE受體，因此較傳統TCA更為安全。但隨著(zhù)SSRI/SNRI的廣泛使用，也發(fā)現存在一些不良反應。

    2.1 胃腸道反應

    SSRI在用藥初期易于引起惡心、嘔吐，食欲不振等已為臨床所熟知，并可因胃腸道反應使體重下降。SSRI的總體胃腸道反應發(fā)生率為20.1%，較SNRI約高出2倍，且以帕羅西汀最高，約占服用帕羅西汀者的6.8%。雖然在服用SSRI過(guò)程中胃腸道反應可自行消失，但若持久出現時(shí)則可適當合用舒必利，莫沙必利（mosapride），嗎丁林等。

    2.2 性功能障礙

    性功能障礙是SSRI較常見(jiàn)的不良反應，有研究認為發(fā)生率為34～43%，明顯高于SNRI的8.8%。在A(yíng)shton等（1997）對596例服用氟西汀，舍去林，帕羅西汀，文拉法辛等SSRI/SNRI的回顧性調查表明，出現性功能障礙者為16.3%，男性發(fā)生率為23.4%，女性為13.5%。最常見(jiàn)的性功能障礙為性高潮缺失（61.5%），性欲減退（31.1%），勃起障礙（7.4），尤以帕羅西汀最為突出。而因性功能障礙停藥者幾乎都引起了抑郁癥狀復發(fā)，表明因服SSRI/SNRI產(chǎn)生性功能障礙而停藥并非最佳選擇，應換用較少產(chǎn)生性功能障礙的氟伏沙明或Milnacipron。近有報告西地那非（Sildenafil）對SSRI/SNRI引起的性功能障礙有效，Nurnberg等（2003）將重型抑郁伴性功能障礙者90例隨機分為SSRI加西地那非和安慰劑組進(jìn)行對照研究，結果西地那非組性功能障礙改善率為54.5%，安慰劑組為4.4%，兩組具有極顯著(zhù)性差異。

    2.3 戒斷反應

    戒斷反應也是SSRI較常見(jiàn)的不良反應。產(chǎn)生戒斷反應的原因主要是長(cháng)期服SSRI使腦內5HT受體敏感性下調，當突然停服SSRI就會(huì )使突觸間隙中5HT濃度下降，神經(jīng)信息傳遞低下引起頭暈，過(guò)度睡眠，精神錯亂，夢(mèng)境鮮明，神經(jīng)敏感性增強，抑郁，惡心等，特別是在半衰期較短的帕羅西汀中最易出現。在服SSRI的妊娠婦女中，新生兒出現戒斷反應也較常見(jiàn)。如出生后見(jiàn)啼哭不止，痙攣，肌張力增高，哺乳困難，呼吸窘迫等，嚴重者可持續≥1月。因此在長(cháng)期服用SSRI而需停藥時(shí)，應采用逐步減量然后終止的方法。即使如此，仍然存在戒斷反應者可用半衰期較長(cháng)的同類(lèi)藥物替換，待癥狀穩定后再逐漸減量、終止。

    2.4 抗利尿激素異常分泌綜合癥（SIADH）

    SIADH是因抗利尿激素分泌增多，導致體內水分增加出現低鈉血癥，尿滲透壓高于血滲透壓，但低鈉而無(wú)脫水，中心靜脈壓增高的一類(lèi)綜合癥。該綜合癥最早由Schawartz等于1957年提出，當時(shí)發(fā)現2例肺癌患者出現嚴重低鈉血癥，后證實(shí)是因肺癌中燕麥細胞產(chǎn)生了一種異源性ADH導致ADH增多，故稱(chēng)為SIADH。以后又有陸續報道顱腦手術(shù)創(chuàng )傷，顱腦外傷等也是導致ADH增多的直接原因之一，機理認為是因損傷刺激下丘腦使ADH分泌增加。此外ADH反饋機制障礙，ADH對腎小管上皮細胞作用增強等也是導致SIADH的發(fā)生原因。近年來(lái)又有較多報告發(fā)現藥物也可引起SIADH，如長(cháng)春新堿，氯磺丙脲（特泌胰），卡馬西平，氯丙嗪，氟哌啶醇，利培酮，阿米替林，丙米嗪，帕羅西汀，氟伏沙明等都可引起SIADH。

    SIADH的早期表現為食欲不振，全身倦怠，注意力低下，易誤診為抑郁癥。當血清鈉低于120mEg.L-1時(shí)可出現意識障礙，全身痙攣，嗜睡狀態(tài)等，尤其在血濃度快速下降時(shí)更易出現。在Liu等（1996）的報告中，SSRI引起SIADH現象以65歲以上老年者居多，且多在服藥3～120天（平均13天）出現。對SIADH的治療，除應針對原發(fā)性病因或停藥外，還應限制飲水量≤15～20ml.kg.d-1，同時(shí)補鈉，如攝取食鹽10g?d-1以上或高滲鹽水靜脈滴注。但應注意的是，若糾正低鈉血癥速度過(guò)快又易使橋腦中心髓鞘溶解而引起橋腦脫髓鞘病。