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    1 藥物類(lèi)過(guò)敏反應的概況

    藥物急性過(guò)敏反應（acute hypersensitive reaction）是臨床常見(jiàn)的藥物不良反應，主要表現為過(guò)敏性休克、過(guò)敏性哮喘或呼吸困難以及皮疹等其他過(guò)敏反應。

    急性過(guò)敏反應中的主要類(lèi)型是Ⅰ型變態(tài)反應，它是由致敏原刺激機體產(chǎn)生IgE抗體，使機體處于致敏狀態(tài)。當機體再次接觸相同致敏原時(shí)，吸附在肥大細胞（Mast cell，MC）與嗜酸粒細胞（EOS）表面的IgE抗體與相應的致敏原結合，引起MC脫顆粒，釋放出組胺等過(guò)敏介質(zhì)，根據過(guò)敏介質(zhì)釋放的數量和范圍不同，從而導致輕重不同的臨床癥狀。

    然而人們發(fā)現，許多臨床所使用的藥物既不是抗原也不是半抗原，這些藥物進(jìn)入人體內，不經(jīng)過(guò)潛伏期，無(wú)抗原與抗體的結合過(guò)程，迅速發(fā)生與Ⅰ型變態(tài)反應相同的臨床表現。由于這種反應只發(fā)生于極少數接受治療劑量藥物的個(gè)體，沒(méi)有致敏過(guò)程，患者血清IgE濃度也未見(jiàn)升高，但表現為典型的速發(fā)性變態(tài)反應癥狀，因此Dukor稱(chēng)之為假藥物變態(tài)反應，或類(lèi)過(guò)敏反應（anaphylactoid reactions）。本文就藥物類(lèi)過(guò)敏反應的研究現狀作一綜述。

    迄今為止，關(guān)于類(lèi)過(guò)敏反應的認識很多是從臨床病例中得到的，由于臨床應用的新藥不斷增多、臨床中用藥復雜化、不適當的藥物混合等原因，類(lèi)過(guò)敏反應有增多趨勢。最新調查研究表明77%的急性過(guò)敏反應為類(lèi)過(guò)敏反應，類(lèi)過(guò)敏反應發(fā)生率遠高于Ⅰ型變態(tài)反應。目前，對類(lèi)過(guò)敏反應在過(guò)敏反應中的定位仍未明確，但研究者們趨向于認為它和Ⅰ型變態(tài)反應為急性過(guò)敏反應的兩個(gè)亞類(lèi)。

    2 類(lèi)過(guò)敏反應的發(fā)生機制

    類(lèi)過(guò)敏反應和Ⅰ型變態(tài)反應均與MC或嗜堿粒細胞（BAS）脫顆粒釋放組胺等生物活性介質(zhì)有關(guān)，但兩者有著(zhù)不同的發(fā)生機制。藥物類(lèi)過(guò)敏反應原可直接刺激MC或BAS釋放生物活性介質(zhì)，也可通過(guò)激活補體系統間接引起該細胞釋放生物活性介質(zhì)。現在一般認為藥物類(lèi)過(guò)敏反應機制有以下幾種。

    2.1 藥理性組胺釋放機制

    組胺存在于MC和BAS的顆粒內，是類(lèi)過(guò)敏反應的主要介質(zhì)之一，可與機體不同部位的受體結合，產(chǎn)生類(lèi)過(guò)敏反應癥狀。類(lèi)過(guò)敏反應原進(jìn)入機體與MC直接接觸，引發(fā)MC脫顆粒，導致組胺釋放。組胺進(jìn)入細胞外液內，使毛細血管后小靜脈擴張、血管通透性增加、平滑肌收縮和粘液腺分泌增多等過(guò)敏樣癥狀[3]。其病理作用與其血濃度有關(guān)，組胺≤1ng/ml時(shí)并不引起癥狀，1～2ng/ml時(shí)僅有皮膚反應，6ng/ml發(fā)生全身反應，100ng/ml以上則發(fā)生嚴重反應。

    許多藥物如化合物40/80、右旋糖酐、魚(yú)精蛋白、靜脈麻醉藥、麻醉性鎮痛藥、肌肉松弛藥、可待因、放射性造影劑（RCM）等，都可直接作用于MC和BAS而釋放組胺。其釋放量與藥物劑量和注射速度有關(guān)，少量或緩慢給藥可減少組胺釋放量。

    Sitter等分別在人體和犬中進(jìn)行了相關(guān)試驗，發(fā)現健康受試者在靜脈注射組胺后血漿組胺水平均出現不同程度升高，血漿組胺水平上升越高越易出現心律加快、血壓升高和皮膚反應。犬試驗發(fā)現，當靜脈給予不同濃度的C48/80時(shí)，血漿組胺水平升高，組胺濃度在50～1000ng/ml范圍內的犬70%出現嚴重反應，但卻未發(fā)現血壓升高和心律加快現象。皮膚反應、血壓和心律這些在人體和動(dòng)物體內均易于監測的癥狀指標與血漿組胺水平存在一定的相關(guān)性。

    2.2 旁路途徑補體激活

    血清補體主要有9種（C1～C9），可由經(jīng)典和旁路途徑激活而釋放C3a、C4a、C5a過(guò)敏毒素，后者使MC和BAS釋放血管活性物質(zhì)，引起體內一系列病理生理的改變。藥物類(lèi)過(guò)敏反應的機制復雜，其中與補體激活相關(guān)的類(lèi)過(guò)敏反應（CARPA）已被多項研究證實(shí)。旁路途徑補體激活時(shí)無(wú)需抗原抗體反應，藥物可越過(guò)C1、C4和C2，直接激活C3，并導致C3以下各步的連鎖反應，產(chǎn)生C3a、C5a過(guò)敏毒素，它們與受體結合后導致MC脫顆粒而產(chǎn)生速發(fā)型變態(tài)反應癥狀；被補體激活的中性粒細胞和巨噬細胞等釋放花生四烯酸、氧自由基和蛋白酶等炎癥介質(zhì)使組織損傷。

    局麻藥、魚(yú)精蛋白、慢性炎癥或膿性毒病患者發(fā)生的類(lèi)過(guò)敏反應，均由旁路途徑激活補體。

    2.3 聚集作用

    不適當的給藥（速度太快或藥物混合）使蛋白質(zhì)與循環(huán)中某些免疫球蛋白（IgM或IgG）發(fā)生聚集。此種聚集物被帶入肺內，可發(fā)生支氣管痙攣或休克。右旋糖酐導致的類(lèi)過(guò)敏反應主要是此種機制。由于聚集或變性的免疫球蛋白IgM或IgG能激活補體C1q ，故這種聚集物相當抗原抗體復合物，極有可能通過(guò)激活補體系統的經(jīng)典途徑從而發(fā)生類(lèi)過(guò)敏反應產(chǎn)生相應的臨床表現。

    3 類(lèi)過(guò)敏反應的診斷與檢測指標

    3.1 藥物類(lèi)過(guò)敏反應的臨床表現

    類(lèi)過(guò)敏反應主要作用于皮膚、心血管、呼吸和胃腸系統等四個(gè)靶器官，引起相應的癥狀和病理改變，如紅斑、蕁麻疹、水腫、低血壓、循環(huán)衰竭、呼吸困難和喉痙攣、惡心、嘔吐和腹痛等。上述癥狀可在給藥即刻發(fā)生，也可延長(cháng)至幾小時(shí)以后出現。癥狀的多少、程度和持續時(shí)間取決于反應的范圍極其嚴重程度，輕者只有表皮反應，持續數小時(shí)后緩解，重則發(fā)生休克甚至心跳停止。

    3.2 藥物類(lèi)過(guò)敏反應的診斷與檢測指標

    類(lèi)過(guò)敏反應發(fā)生時(shí)，可根據病史和臨床表現做出初步診斷。然而，僅憑一種癥狀作為診斷依據極不可靠。因類(lèi)過(guò)敏反應的所有癥狀都不具有特異性，尤其低血壓和支氣管痙攣更是屢見(jiàn)不鮮。據Flsher等觀(guān)察的214例類(lèi)過(guò)敏反應中，僅10例有單一癥狀。因此，當發(fā)現可疑癥狀時(shí)，除了首先應該排除其他原因外，對鑒別過(guò)敏反應和類(lèi)過(guò)敏反應還需進(jìn)一步實(shí)驗檢查。

    常用的檢測指標有以下幾種。

    3.2.1 MC脫顆粒試驗
    MC是類(lèi)過(guò)敏反應和過(guò)敏反應的最終效應細胞，但類(lèi)過(guò)敏反應與過(guò)敏反應不同，前者由藥物成分直接作用于MC和BAS，引起活性介質(zhì)的釋放，從而出現類(lèi)似過(guò)敏的一系列癥狀，通常發(fā)生在注射藥物后30min左右。針對兩者的區別，一些學(xué)者通過(guò)體外直接用藥物作用MC和BAS，觀(guān)察MC脫顆粒的形態(tài)學(xué)變化和活性物質(zhì)的釋放來(lái)評價(jià)藥物是否引起類(lèi)過(guò)敏反應。常用的細胞是大鼠腹腔MC和大鼠BAS白血病RBL-2H3細胞系。

    3.2.2 MC釋放的活性物質(zhì)測定
    3.2.2.1 組胺測定
    組胺是過(guò)敏反應癥狀產(chǎn)生的最主要的活性物質(zhì)之一，許多藥物引起的急性過(guò)敏反應都懷疑與組胺有關(guān)，因此組胺常作為早期診斷指標之一。體外試驗上清組胺增高表明肥大細胞脫顆粒，血漿組胺值增高表明有過(guò)敏反應或類(lèi)過(guò)敏反應發(fā)生，并與反應的嚴重程度相一致。
    血漿組胺作為類(lèi)過(guò)敏反應實(shí)驗檢測指標還存在檢測方法上的局限性，主要表現為：
    （1）組胺半衰期短，要求在癥狀出現后30min內取血檢測；
    （2）由于血液中的BAS含組胺，溶血會(huì )影響血漿組胺測定，對取血過(guò)程有較高要求。
    3.2.2.2 類(lèi)胰蛋白酶
    類(lèi)胰蛋白酶是MC中含量最豐富的標記蛋白，正常情況下血液中幾乎不含類(lèi)胰蛋白酶，而出現急性過(guò)敏反應時(shí)血漿類(lèi)胰蛋白酶濃度可顯著(zhù)升高。類(lèi)胰蛋白酶的急性過(guò)敏反應陽(yáng)性反應和陰性反應的預測準確率分別為92.6%和54.3%[7]。MC能釋放類(lèi)胰蛋白酶，而B(niǎo)AS則不能，因而類(lèi)胰蛋白酶與組胺相比更能特異性地表明MC是否發(fā)生脫顆粒反應。在體外脫顆粒實(shí)驗中，MC脫顆粒后上清類(lèi)胰蛋白酶活力增高，與組胺的釋放平行。由于類(lèi)胰蛋白酶在白細胞內的含量極低，溶血和凝血均不會(huì )影響其血漿濃度的測定，并且類(lèi)胰蛋白酶半衰期長(cháng)（約2h），取血時(shí)間點(diǎn)容易控制，測定方法簡(jiǎn)單穩定。
    3.2.2.3 β-氨基己糖苷酶
    β-氨基己糖苷酶為MC釋放的顆粒溶酶體酶中的一種，是標記MC脫顆粒的特異性蛋白，與組胺平行釋放。1999年Demo等[9]首次報道用Annexin V來(lái)標記脫顆粒的MC，結果顯示MC脫顆粒程度與β-氨基己糖苷酸酶釋放成正比。
    3.2.2.4 白三烯
    白三烯是花生四烯酸通過(guò)5-脂氧合酶途徑代謝的產(chǎn)物，由MC、BAS分泌，是MC脫顆粒的標志性物質(zhì)之一，在體內含量雖微，但卻具有很高的生理活性，白三烯在上下呼吸道的炎癥中起重要作用。在誘導鼻過(guò)敏反應方面，白三烯的作用比組胺強1000多倍。在變應原誘導的鼻過(guò)敏反應中，無(wú)論是在速發(fā)反應還是遲發(fā)反應階段，白三烯的數量都顯著(zhù)增加。

    3.2.3 補體總活性和補體C3和C4測定
    類(lèi)過(guò)敏反應原可通過(guò)補體旁路途徑和MBL途徑激活補體，產(chǎn)生的C3a、C4a、C5a作為過(guò)敏毒素能引起MC脫顆粒，導致類(lèi)過(guò)敏反應。引起這類(lèi)類(lèi)過(guò)敏反應的藥物包括放射對比造影劑（RCM）、聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）和脂質(zhì)體等。
    檢測血清補體系統改變的指標有：
    （1）CH50檢測，即通過(guò)檢測終端補體復合物（TCC、C5b-9）的含量反應血清補體的總體功能水平；
    （2）直接檢測過(guò)敏毒素C3a、C4a和C5a因子；
    （3）檢測SC5b-9，SC5b-9為補體系統激活過(guò)程中C5和C9因子結合后再與S蛋白（玻璃體結合蛋白）結合而形成，通過(guò)檢測SC5b-9可反應C5因子的裂解和清除過(guò)程；
    （4）檢測Bb因子，即檢測補體旁路激活途徑活性；
    （5）檢測C4d因子，即檢測補體經(jīng)典激活途徑活性。

    3.2.4 血清IgE測定
    血清IgE測定分為血清總IgE含量測定和特異性IgE測定。由于IgE在血清中含量甚低，用現有的敏感ELISA試驗很難測出其含量變化，如有條件選用放射免疫分析法進(jìn)行特異性IgE的檢測。當抗原特異性IgE水平升高時(shí)，表明機體極有可能發(fā)生Ⅰ型超敏反應。而當血漿組胺和類(lèi)胰蛋白酶水平升高卻未見(jiàn)特異性IgE產(chǎn)生，機體則可能發(fā)生類(lèi)過(guò)敏反應。因此診斷類(lèi)過(guò)敏反應應對機體的血漿組胺、類(lèi)胰蛋白酶和IgE進(jìn)行綜合評價(jià)。

    3.2.5 白細胞計數
    白細胞計數是一種簡(jiǎn)便而有意義的方法，在過(guò)敏反應中其總數減少，嗜堿細胞往往消失。

    4 中藥注射劑的不良反應與類(lèi)過(guò)敏反應

    近年來(lái)隨著(zhù)中藥注射劑的廣泛應用，相關(guān)不良反應的報道逐年增多，其安全性己引起社會(huì )的廣泛關(guān)注。國家藥品不良反應監測中心發(fā)布的第1～23期《藥品不良反應信息通報》中涉及的中藥注射劑品種達9種之多，占通報中藥品種總數的57.14%，包括清開(kāi)靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、炎琥寧、參麥、魚(yú)腥草、莪術(shù)油、蓮必治等。中藥注射劑產(chǎn)生的不良反應有多種，多為急性過(guò)敏反應，嚴重的甚至導致死亡。

    中藥注射劑引起不良反應的原因及成分復雜，既有中藥多成分的復雜性，又有注射劑內的添加物如助溶劑等。從《藥品不良反應信息通報》中報道的病例來(lái)看，很多病例都是第一次接受中藥注射劑的治療而出現的不良反應，國內有學(xué)者已經(jīng)注意到中藥注射劑的不良反應與類(lèi)過(guò)敏反應的關(guān)系，試圖通過(guò)建立體內外的類(lèi)過(guò)敏反應檢測指標來(lái)評價(jià)中藥注射劑的安全性，闡明引起類(lèi)過(guò)敏反應的機制。有人用清開(kāi)靈注射液與RBL-2H3MC系共培養，觀(guān)察比較細胞脫顆粒情況，發(fā)現1/8濃度稀釋的清開(kāi)靈能引起RBL-2H3細胞明顯脫顆粒，上清β-氨基己糖苷酶活性上升。郭玉等發(fā)現中藥注射劑中的助溶劑Tween-80和體外RBL-2H3細胞系共同培育可直接導致RBL-2H3脫顆粒，并存在著(zhù)明顯的量效關(guān)系。張美玉等采用Beagle犬類(lèi)過(guò)敏及過(guò)敏實(shí)驗，發(fā)現魚(yú)腥草注射液中導致犬嚴重類(lèi)過(guò)敏反應與Tween-80有關(guān)，提出Beagle 犬的過(guò)敏及類(lèi)過(guò)敏試驗應作為中藥注射液致敏試驗的必做實(shí)驗，行為異常及血漿中組胺為主要的判定指標，IgE作為輔助判定指標。

    動(dòng)物實(shí)驗和體外實(shí)驗研究在闡明類(lèi)過(guò)敏反應的發(fā)生機制、建立檢測類(lèi)過(guò)敏反應的試驗方法用于中藥注射劑的安全性評價(jià)上具有重要意義，但是由于類(lèi)過(guò)敏反應發(fā)病快、病情急、病程轉歸迅速，迄今未見(jiàn)有成熟的動(dòng)物模型，體外試驗的檢測指標和方法也有待于進(jìn)一步優(yōu)化。