幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    炎癥性腸病（inflammatory bowel disease,IBD）主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）和克羅恩病（Crohn's disease,CD），是一組反復發(fā)作的慢性炎癥性腸道疾病。其確切的發(fā)病機制目前尚不明確，本文主要對遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素、內質(zhì)網(wǎng)應激和腸道微生物這五個(gè)方面在炎癥性腸病中的新觀(guān)點(diǎn)作一概述。

     一、炎癥性腸病遺傳因素研究新進(jìn)展

    人們對炎癥性腸病遺傳危險因素方面的長(cháng)期研究表明，炎癥性腸病是環(huán)境因素作用于攜帶有遺傳易感因素的個(gè)體。現階段已經(jīng)確定的遺傳易感基因中大多數都與腸道黏膜表面微生物抗原的識別和加工有關(guān)。因此，先天性免疫系統對這些微生物分子的異常加工處理在炎癥反應中發(fā)揮著(zhù)重要作用，緊接著(zhù)就是放大的適應性免疫反應，從而促進(jìn)炎癥分子的分泌以及組織的損傷，最終導致腸道炎癥。

    群體研究和同齡人群發(fā)病率研究充分證明在IBD的發(fā)病中遺傳因素所占的比例很大，IBD患者的親屬患IBD的風(fēng)險比普通人群要高很多。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現的IBD易感基因有100種。一個(gè)有關(guān)克羅恩病（Crohn's disease,CD）全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的薈萃分析發(fā)現了71個(gè)遺傳易感位點(diǎn)，如NOD2、ATG16L1、IRGM、NALP3或白細胞介素（IL）-23R、IL-10、IL-27、**N2或FUT2.最近的一項大樣本薈萃分析發(fā)現，潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）的易感位點(diǎn)達到47個(gè)，包括IL1R2、IL8RA、IL8RB、IL7R、IL12B、DAP、PRDM1、JAK2、RF5、GNA12和LSP1.在已經(jīng)發(fā)現的IBD易感基因中，有28個(gè)位點(diǎn)是UC和CD所共有的，例如IL-23通路的成員、NK2有關(guān)的轉錄因子、SMAD3、STAT3、ZMIZ1和c-REL等。從上述100種遺傳易感基因中，我們可以看出IBD的發(fā)病機制是多方面的，涉及細菌的識別、自噬、內質(zhì)網(wǎng)應激、上皮功能障礙、T細胞的分化、氧化應激和黏膜免疫防御等。

    研究表明，迄今所發(fā)現的易感位點(diǎn)只能解釋IBD20%--25%的遺傳特性。這種現象不僅僅只在炎癥性腸病中出現，在其他的多基因疾病中也很常見(jiàn)，我們把這種現象稱(chēng)為“共同特征遺傳缺失的不確定性”.但是這種所謂的不確定性比我們想象中的要小很多。在最近的研究中 Zuk提出了“幻影遺傳”的概念，并將這種新的概念引用到CD中。它假定CD來(lái)自相互***的基因之間的疊加，這種方式所確定的位點(diǎn)只能夠解釋約22%的遺傳特性，所謂的“限制性通路模型”能夠解釋約62.8%,而迄今所發(fā)現的遺傳危險因素可以解釋80%遺傳缺失。由此可見(jiàn)，大多數易感基因可能已經(jīng)被確定。“限制性通路模型”是指假定基因以及它們的產(chǎn)物不是***發(fā)揮作用的，而是通過(guò)“異位顯位”相互聯(lián)系在一起的。“異位顯位”是指單個(gè)突變基因所產(chǎn)生的作用取決于其他的基因或者是其他基因的產(chǎn)物，突變基因與其他基因之間是存在著(zhù)共同通路的。

    從“遺傳缺失”的理論我們可以推測，稀有突變與IBD有著(zhù)密切的關(guān)系。因此，人們將深度測序方法以及進(jìn)一步的遺傳分析應用到炎癥性腸病的研究中，但目前仍沒(méi)有找到支持這一理論的有力證據。Rivas等采用人群深度測序的方法研究了56個(gè)與CD有關(guān)的基因并對16054例CD、12153例UC和17575例健康對照中70個(gè)稀有突變基因做了一個(gè)基因分型，結果僅僅發(fā)現了4個(gè)額外的NOD2***危險因素，2個(gè)額外的IL23R保護突變基因，一個(gè)C**9的保護拼接突變基因。這也就意味著(zhù)稀有變異體與常見(jiàn)變異體相比，并沒(méi)有能夠解釋更多的遺傳特性。

    總之，這些有關(guān)炎癥性腸病遺傳學(xué)的新觀(guān)點(diǎn)將我們的研究方向轉向探索基因之間的相互作用、基因通路的相互作用以及基因與環(huán)境的相互作用上來(lái)，而這些相互作用為研究炎癥性腸病發(fā)病機制指明新的方向。因此炎癥性腸病遺傳因素的研究重點(diǎn)應著(zhù)眼于目前已經(jīng)發(fā)現的易感基因的生物作用，而不是不遺余力的去發(fā)現其他易感基因。

    二、新的免疫細胞群及其在炎癥性腸病中的作用

    遺傳易感基因在免疫細胞的發(fā)育和功能發(fā)揮中起著(zhù)重要作用：調節增殖相關(guān)胞內信號轉導途徑，分泌促炎性細胞因子，抗原呈遞或對潛在病原體的細胞反應。最近的研究表明，在眾多炎癥細胞中，Th17 細胞（CD4+T淋巴細胞的一個(gè)亞型）和固有淋巴細胞（包括腸系膜淋巴結、**淋巴管、孤立淋巴濾泡和淋巴組織誘導細胞）在IBD的發(fā)病中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。

    Th17細胞表達RORγt和IL-23受體（IL-23R），分泌IL-17A.在IBD患者中，Th17細胞數量增加，同時(shí)伴有RORγt和IL-17的升高。Th17細胞的穩定和增殖需要IL-23的參與，同時(shí)IL-23R基因突變與IBD密切相關(guān)。Th17細胞來(lái)源的IL-17在慢性腸道炎癥發(fā)病機制中的作用已經(jīng)在各種結腸炎模型中被證明。IL-17基因敲出能夠減緩化學(xué)誘導結腸炎模型的炎癥反應，同時(shí)將Th17細胞移植到RAG-/-小鼠中能夠誘導嚴重的結腸炎。Th17細胞的主要促炎作用是通過(guò)釋放IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和IL-9,并通過(guò)他們與腸上皮細胞相互作用，最終導致炎癥的發(fā)生。

    與CD4+Th17細胞不同，固有淋巴細胞并不是T淋巴細胞，它表達RORγt,并產(chǎn)生IL-17和IL-22.腸系膜淋巴結合**淋巴管在胎兒期發(fā)育的，孤立淋巴濾泡（ILFs）在腸道細菌定植后開(kāi)始發(fā)育。淋巴組織誘導細胞的表達需要細胞核激素受體RORγt的參與。RORγt基因敲除的小鼠缺乏淋巴組織誘導細胞，不能形成淋巴組織，孤立淋巴濾泡。上皮損傷后，屏障破壞使得RORγt基因缺陷小鼠發(fā)展成嚴重的腸道炎癥并伴有明顯的體質(zhì)量下降，抗生素的治療可以改善或阻止這個(gè)過(guò)程。有研究表明，固有淋巴組織在黏膜表面具有免疫監視的作用。

    三、環(huán)境因素研究新概念

    基因因素和環(huán)境因素在炎癥性腸病發(fā)病中起著(zhù)重要作用，現階段新的觀(guān)點(diǎn)認為，基因與環(huán)境之間的相互作用決定了炎癥性腸病的發(fā)病，這種相互作用并不是以添加劑的方式簡(jiǎn)單地發(fā)生（因素聚集在一起，并相互疊加從而導致疾病的發(fā)生），相反，它是相關(guān)因素密切互動(dòng)并相互調節，主要表現在環(huán)境因素導致表觀(guān)遺傳改變，觸發(fā)代謝途徑，從而引起先天免疫系統功能障礙，同時(shí)，基因突變也可以改變微環(huán)境。

    病原性細菌能夠引發(fā)炎癥性腸病,在一定條件下共生菌也可以促進(jìn)炎癥反應的發(fā)生。金屬蛋白酶GeIE由乳酸桿菌（一種常見(jiàn)的共生菌）所產(chǎn)生，能夠通過(guò)破壞上皮屏障的完整性加重慢性實(shí)驗性結腸炎。與沒(méi)有親屬關(guān)系的普通人群相比較，雙胞胎和他們母親的糞便**生菌組成有著(zhù)很大程度的相似性。Reyes等表明，每個(gè)人的宏基因組都是唯一的，經(jīng)過(guò)一年的長(cháng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察發(fā)現，一個(gè)個(gè)體自身宏基因組的變化很小，而個(gè)體之間的基因差異卻非常大。此外，病毒和真菌也是腸道微生物群的組成部分，但有關(guān)它們在炎癥性腸病發(fā)病中的作用研究相當少。有研究發(fā)現病毒對炎癥性腸病的可能作用有：顯著(zhù)放大NOD2的信號并增加促炎性細胞因子的產(chǎn)生，這種反應由I型干擾素介導，提示I型干擾素和NOD2信號能夠促進(jìn)細菌的識別。有研究指出ATG16L1突變體僅僅在洛瓦克病毒感染時(shí)才可能發(fā)揮作用。病毒可能會(huì )以某種方式改變腸道菌群，從而充當環(huán)境因素觸發(fā)IBD的發(fā)生。

    總之，不僅是病原性細菌，共生菌、病毒以及真菌都能充當環(huán)境因素作用于攜帶有遺傳易感基因的個(gè)體，從而引起炎癥性腸病的發(fā)生。

    四、內質(zhì)網(wǎng)應激與慢性腸道炎癥

    環(huán)境因素也可以通過(guò)內質(zhì)網(wǎng)應激而參與炎癥性腸病的發(fā)病。內質(zhì)網(wǎng)應激能夠激活未折疊蛋白反應（UPR），而這種蛋白反應能夠引起屏障缺陷，從而在UC和CD的發(fā)病中起重要作用。最近的一項研究表明，UC患者的結腸標本中，eIF2a通路控制蛋白質(zhì)的翻譯和細胞應激反應。先天免疫系統和UPR也有著(zhù)密切的聯(lián)系，先天性免疫反應中XBP-1途徑的激活或TLR3和TLR4與巨噬細胞的連接均需要內質(zhì)網(wǎng)應激參與。此外，XBP-1通過(guò)TLR信號的活化在巨噬細胞正確分泌相應細胞因子中發(fā)揮著(zhù)重要作用。XBP-1和ORMDL3的基因突變通過(guò)介導UPR反應與IBD的發(fā)病密切相關(guān)。缺乏XBP-1的小鼠能夠形成自發(fā)性小腸炎，同時(shí)伴有大量?jì)荣|(zhì)網(wǎng)應激和腸道上皮細胞對細胞因子和微生物的高反應性。此外，XBP-1基因缺陷能夠引起潘氏細胞功能障礙和凋亡。

    五、腸道微生物的穩定與不穩定

    腸道微生物在I炎癥性腸病發(fā)病機制中作用顯著(zhù)。在結腸中有500個(gè)或更多種不同種類(lèi)的細菌，它們主要分為三類(lèi)：厚壁菌、擬桿菌和變形桿菌。外部環(huán)境條件（如地理、經(jīng)濟條件、年齡、飲食和生活方式）的變化能夠影響腸道微生物的組成。有研究報道，營(yíng)養吸收和微生物之間的相互作用影響體內營(yíng)養代謝和免疫系統作用的正常發(fā)揮。

    腸道菌群從人出生的第一天就開(kāi)始發(fā)育。人們普遍認為，哺乳喂養對小孩有較好的保護作用，它能夠誘導機體對腸道微生物產(chǎn)生抗炎反應，同時(shí)母乳中的低聚糖作為病原體的誘導受體和益生元促進(jìn)共生細菌的定植，進(jìn)而促進(jìn)早期腸道菌群的發(fā)展。相比喂養普通牛奶，對葡聚糖硫酸鈉（DSS）結腸炎成年小鼠模型喂養唾液酸（α2,3）缺乏的乳糖牛奶不容易出現結腸炎。

    有研究表明，兒童IBD患者腸道微生物的豐富性和多樣性都有一定的減少，也有研究表明，CD患者口腔微生物的多樣性同樣明顯減少。在成年IBD患者中，也出現了腸道微生物多樣性的減少，特別是在CD中。在I炎癥性腸病的活組織檢查中，厚壁菌減少，擬桿菌增加。盡管實(shí)驗證據有限，長(cháng)期以來(lái)人們一直認為大腸桿菌在IBD的發(fā)病中起重要作用。最近的數據表明，IBD患者大腸桿菌的數量增加。

    與IBD相關(guān)的基因突變不僅與微生物識別功能障礙有關(guān)，同時(shí)也影響了人類(lèi)腸道微生物的組成。NOD2和ATG16L1被發(fā)現與微生物組成的變化有關(guān)。其他影響微生物組成的基因多態(tài)性已經(jīng)陸續被檢測出來(lái)，如FUT2基因編碼的α-1,2-巖藻糖基轉移酶能夠影響胃腸道黏膜ABO血型抗原，進(jìn)而影響微生物的組成。Rausch等的一項研究發(fā)現CD患者與對照組之間腸道微生物存在顯著(zhù)差異，同時(shí)證明FUT2基因型影響細菌的多樣性。

    總之，炎癥性腸病病因和發(fā)病機制復雜，相信隨著(zhù)對炎癥性腸病研究的深入，必將全面認識這一頑癥，并發(fā)現更多更有效的藥物以使患者獲得痊愈。

    相關(guān)閱讀:
    促炎癥性腸病結腸黏膜愈合的藥物
    免疫抑制劑和anti-TNF治療炎癥性腸病的皮膚病學(xué)不良反應
    炎癥性腸病手術(shù)風(fēng)險隨時(shí)間推移而降低
    炎癥性腸病患者營(yíng)養治療的進(jìn)展及重要性
    炎癥性腸病增加黑色素瘤的患病風(fēng)險