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    北京大學(xué)腎臟病研究所牽頭的一項全國性流行病學(xué)調查顯示，我國慢性腎臟病（CKD）患病率高達10.8%.換言之，目前中國有超過(guò)1.2億CKD患者。大多數CKD患者在達到終末期腎臟病（尿毒癥）前已經(jīng)死亡，其中超過(guò)1/3患者的死因是心血管疾病。因此，如何選擇適合的藥物進(jìn)行心血管干預，對于提高CKD患者生存率至關(guān)重要。

    一、不同學(xué)科指南一致推薦：他汀類(lèi)藥物用于CKD患者的血脂管理

    在慢性腎病人群中，血脂代謝紊亂是非常普遍的現象。一項有關(guān)CKD患者脂代謝紊亂的研究[1]顯示：在有腎功能障礙的慢性腎病人群中，約50%患者總膽固醇升高，85%患者LDL膽固醇升高，50%患者HDL膽固醇降低，還有60%患者甘油三酯升高。即使是無(wú)腎功能障礙的CKD人群，也有30%患者總膽固醇升高，10%患者LDL膽固醇升高，35%患者HDL膽固醇降低，還有40%患者甘油三酯升高。因此，脂代謝紊亂在慢性腎臟疾病患者中普遍存在。而血脂異常導致的心血管疾病嚴重影響CKD患者的預后，成為CKD患者死亡的重要原因。基于他汀類(lèi)藥物在CKD領(lǐng)域降脂治療的獲益證據，多部指南一致推薦他汀用于CKD患者的血脂管理。

    1、2011 ESC/EAS血脂指南強調：CKD患者調脂治療重要性

    2011年6月28日，歐洲心臟病學(xué)會(huì )（European Society Of Cardiology,ESC）和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì )（European Atherosclerosis Society,EAS）攜手發(fā)布歐洲首個(gè)《血脂異常管理指南》[2].指南首次對中重度CKD——腎小球率過(guò)濾（GFR）15——89 mL/（min·1.73 m2）患者給出明確的血脂治療推薦。指南指出：①CKD是心血管病的等危癥，對這些患者行降LDL-C治療是首要推薦目標（Ⅰ類(lèi)推薦，A級證據）；②降低LDL-C可降低CKD患者的心血管風(fēng)險（Ⅱa類(lèi)推薦，B級證據）；③他汀類(lèi)藥物可適度延緩腎功能減退，延緩發(fā)展到需透析治療的終末期腎病（Ⅱa類(lèi)推薦，C級證據）；④鑒于他汀類(lèi)藥物對病理性蛋白尿（>300 mg/d）的有利作用，對2——4期CKD患者應考慮應用他汀類(lèi)藥物（Ⅱa類(lèi)推薦，B級證據）；⑤對中重度CKD患者，他汀類(lèi)藥物單獨使用或與其他藥物聯(lián)合治療應使LDL-C<1.8 mmol/L（Ⅱa類(lèi)推薦，C級證據）。

    2、KDIGO《慢性腎病血脂管理臨床實(shí)踐指南》推薦：他汀類(lèi)藥物應在CKD患者中廣泛應用

    改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）于2013年12月10日在《內科學(xué)年鑒》上在線(xiàn)發(fā)表了最新一版的《慢性腎病（CKD）血脂管理臨床實(shí)踐指南》[3].KDIGO改進(jìn)了臨床實(shí)踐指南中有關(guān)CKD成人及兒童脂質(zhì)管理的建議并推薦：他汀類(lèi)藥物應在患有慢性腎臟疾病（CKD）的患者中廣泛應用。具體他汀治療推薦為：①在年齡≥50歲、eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）但未接受慢性透析或腎移植（G3a-G5）的患者中，推薦應用他汀類(lèi)藥物或他汀聯(lián)合依折麥布治療（1A）；②在年齡≥50且eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）的CKD患者中（G1-G2），推薦應用他汀類(lèi)治療（1B）；③18——49歲、eGFR<60mL/（min·1.73 m2）、未接受透析或腎臟移植的患者，如已合并冠心病、糖尿病、缺血性卒中病史、估算10年冠脈死亡或非致死性心肌梗死風(fēng)險超過(guò)10%,應服用他汀（2A）；④腎臟移植術(shù)后患者需服用他汀，因其冠脈事件風(fēng)險顯著(zhù)增加（2B）；⑤開(kāi)始透析時(shí)已用他汀者應繼續用他汀（2C）。

    二、降脂、心腦血管、腎臟保護——他汀類(lèi)藥物的多重作用

    1、我國成人血脂異常與CKD患病現狀

    2002年我國居民營(yíng)養與健康狀況調查報告[4]顯示，我國成人血脂異常患病率為18.6%,預估全國血脂異常現患人數為1.6億。我國人群膽固醇水平也隨著(zhù)生活方式的改變迅速上升。上世紀末來(lái)自世界衛生組織（WHO）的數據顯示，北京男性血清總膽固醇（TC）平均水平從1984年的4.15 mmol/L上升至1999年的5.25 mmol/L,女性從4.17 mmol/L上升至5.1 mmol/L.

    2012年發(fā)表在《柳葉刀》雜志，由王海燕教授牽頭的全國慢性腎臟病（CKD）調查資料[5]顯示，我國CKD患病率高達10.8%,即中國有1億以上的CKD患者。需要強調的是，CKD患者的心血管病風(fēng)險遠大于發(fā)展至腎功能衰竭的風(fēng)險。尤其隨著(zhù)腎臟替代治療的進(jìn)展，心血管病已成為CKD患者的首要死因。關(guān)注并管理CKD患者的心血管危險因素，加強血脂管理，是改善患者預后的重要措施。

    2、他汀類(lèi)藥物對腎臟的多重作用

    一篇發(fā)表于A(yíng)nnals of Internal Medicine雜志上題為‘Lipid-Lowering Therapy in Persons With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta- **ysis“[6]的文章中，對18項隨機對照試驗進(jìn)行了薈萃分析。結果分析顯示：與對照組相比，進(jìn)行降脂治療的成年CKD患者心血管獲益顯著(zhù)，其心臟死亡、心血管事件（包括血運重建）和心肌梗死風(fēng)險分別降低18%、22%和26%（所有P<0.001,圖1）。
 

    發(fā)表于《美國腎臟病學(xué)會(huì )雜志》上題為”Statins for improving renal outcomes: a meta-**ysis“的文章，其薈萃分析[7]結果顯示：他汀類(lèi)藥物能夠顯著(zhù)延緩受試者eGFR的下降幅度，約為1.22 mL/（min·年）（95%CI:0.44——2.00），減少白蛋白尿或蛋白尿（0.58 Units,95%CI:0.17——0.98）。該分析表明，他汀具有腎臟保護的作用。此外，2009年一項在非透析患者中評估他汀風(fēng)險與獲益的薈萃分析也顯示，他汀還可顯著(zhù)降低這類(lèi)患者的24小時(shí)蛋白尿排泄量。

    上文所述的2011年ESC/EAS血脂指南對此做出了有力的回復，肯定了他汀類(lèi)藥物的心腎保護作用，可使患者從心、腎兩方面獲益。因此，他汀不僅僅是降脂，還可顯著(zhù)降低患者的心血管風(fēng)險，對患者腎功能及蛋白尿具有一定的改善作用。在改善患者血脂水平的基礎上，還能夠改善患者的遠期獲益，進(jìn)而改善預后。鑒于此，他汀類(lèi)藥物成為各項指南推薦CKD患者降脂治療的首選。但不同的他汀類(lèi)藥物在腎臟安全性和腎臟保護作用方面不盡相同。

    三、他汀類(lèi)藥物對CKD患者心血管保護機制探討

    他汀類(lèi)藥物（Statins）即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（3-hydroxy-3-methylglutaryl Co-enzyme A Reductase Inhibitors,HRI），通過(guò)阻斷HMG-CoA還原酶轉變?yōu)槟懝檀嫉那绑w——甲羥戊酸，并反饋性激活肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR），使得膽固醇的合成減少清除增加，從而顯著(zhù)降低血清總膽固醇（total cholesterol,TC）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度，另外通過(guò)抑制肝細胞合成載脂蛋白B-100,從而降低甘油三酯。

    此外，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)下調血管緊張素（Ang）Ⅱ受體-1,抑制血管緊張素Ⅱ介導的心肌肥厚和纖維化，阻斷包括下調Rho家族小GTP結合蛋白活性在內，且與心肌肥厚相關(guān)的多種細胞內信號通路[8].另外，他汀類(lèi)藥物可直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成及其mRNA的表達，以及通過(guò)調節基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物活性來(lái)改善心肌間質(zhì)的重構，從而減輕心肌間質(zhì)纖維化。

    他汀類(lèi)藥物對腎臟的保護作用的機制（圖2），與抑制系膜細胞增殖、抑制炎癥因子表達及減少細胞外基質(zhì)沉積有關(guān)[9,10,11].在多種進(jìn)展性腎小球疾病中，系膜細胞的活化和增殖可導致細胞外基質(zhì)增加，而他汀類(lèi)藥物具有抗細胞增殖作用。在腎病綜合征動(dòng)物模型的研究中，他汀類(lèi)藥物可減輕腎臟結構和功能的惡化。Douglas對15項臨床研究進(jìn)行薈萃分析，結果顯示他汀類(lèi)藥物可以降低尿蛋白水平。基線(xiàn)尿蛋白越高，尿蛋白降低越多。在尿蛋白高基線(xiàn)水平合并腎功能不全的人群中，他汀類(lèi)藥物在改善腎功能的效果上最為顯著(zhù)。
 

    四、普伐他汀的循證醫學(xué)證據支持其對CKD患者心血管及腎功能的保護作用

    1、普伐他汀在CKD患者心血管保護中的循證證據

    2009年發(fā)表于A(yíng)therosclerosis雜志上的一項大規模隨機對照研究[12]顯示：共7196名日本受試者，包括正常/輕度CKD患者和中度CKD患者。分別將這些患者按照腎小球率過(guò)濾eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）和eGFR為30——60 mL/（min·1.73 m2）進(jìn)行分組，并采用低劑量普伐他汀（10——20 mg/d）治療。結果顯示：普伐他汀顯著(zhù)降低了中度CKD患者組48%的冠心病（P=0.02）和73%的卒中（P<0.01）（圖3）、55%的心血管事件（P<0.01）和51%的總死亡率（P=0.02）（圖4）。而且，較單純接受飲食療法的患者相比，普伐他汀可顯著(zhù)改善中度CKD患者的eGFR（P=0.03）（圖5）。中度CKD患者的心血管風(fēng)險事件要明顯高于正常/輕度CKD.此試驗證明：通過(guò)普伐他汀的治療可顯著(zhù)降低心血管風(fēng)險，且對中度CKD患者的腎功能有顯著(zhù)改善作用。
 

    2、改善腎功能的循證證據

    早在2001年發(fā)表的一項研究顯示，調脂藥物延緩腎功能損害速度約1.9 mL/（min·1.73 m2），即使在正常人群中調脂治療也有助于降低腎功能不全的發(fā)生率。

    一項18,569例冠心病患者的隨機、雙盲、對照試驗研究[13],隨機給予有急性冠脈綜合征史或心血管疾病高風(fēng)險患者普伐他汀（40 mg/d），隨訪(fǎng)5年，采用MDRD和Cockcroft-Gault方程估算GFR[30——59.9 mL/（min·1.73 m2）為中度慢性腎病]改變速率（GFR mL/min/1.73 m2/年）。結果顯示，在慢性腎功能不全亞組（3402例）中，普伐他汀使中度慢性腎病組校正腎功能減退速率下降約34%.綜合18,569例受試者的情況，普伐他汀組校正的腎功能減退速率下降了約8%（用MDRD方程估算為0.08 mL/min/1.73 m2/年；95%CI:0.01-0.15）。

    這項研究還綜合了WOSCOPS、CARE、LIPID三項研究數據，并肯定了三項研究中普伐他汀對心血管事件和死亡的保護作用。其中，來(lái)自于CARE研究的亞組分析表明：在普伐他汀對中度腎功能不全和心血管疾病患者腎功能的影響研究中，對690例中度腎功能不全[GFR<60 mL/（min·1.73 m2）]的冠心病患者通過(guò)多元回歸法計算MDRD-GFR下降速率，結果顯示，在中/重度慢性腎病，特別是有蛋白尿的患者中，普伐他汀可以減慢腎功能的喪失，保護殘余腎功能。

    此試驗表明，普伐他汀可明顯減緩CKD患者腎功能減退速率，且對腎功能較差的CKD患者（GFR<50 mL/min、GFR<40 mL/min），普伐他汀的腎保護效果更明顯，尤其是對有蛋白尿患者保護效果比無(wú)蛋白尿者更好。

    3、對CKD患者調脂治療的安全性?xún)?yōu)勢

    他汀藥物不良事件發(fā)生率常跟劑量和血藥濃度相關(guān)，尤其是依賴(lài)腎臟排泄清除的他汀藥物更需要劑量調整。已發(fā)表的多項大型臨床研究結果的多重亞組分析顯示，他汀藥物具有保護腎臟功能的作用，并隨著(zhù)藥物應用時(shí)間的延長(cháng)可減少蛋白尿。臨床上應用他汀藥物的患者，近端腎小管重吸收白蛋白所必需的甲羥戊酸減少，長(cháng)期應用他汀藥物的患者可通過(guò)阻斷蛋白重吸收、減輕炎性反應、抑制小管間質(zhì)纖維化等作用而發(fā)揮腎保護作用[14].

    貝特類(lèi)系過(guò)氧化物酶增殖體激活受體α（PPAR-α）激動(dòng)劑，易致血清肌酐可逆性增高，主要在腎臟代謝和清除。目前研究認為，PPAR-α激動(dòng)劑致血清肌酐增高的原因可能與減少血管擴張性前列腺素合成有關(guān)，因此NKF和美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì )（NLA）均建議CKD患者慎用貝特類(lèi)降脂藥，并按照腎功能及藥物不同而調整劑量（表1）[15].在表中可以看到，在眾多的他汀類(lèi)藥物中，普伐他汀在三個(gè)劑量區間均不需要調整。此外，Pravastatin Pooling Project對納入18,000多例既往有心肌梗死患者進(jìn)行了3個(gè)隨機對照試驗，比較了普伐他汀（40 mg/d）與安慰劑的作用。結果顯示，普伐他汀可使腎功能下降速率減少8%,使急性腎衰竭的相對風(fēng)險下降60%（P=0.005）。
 

    因此，無(wú)論在調脂方面還是腎臟保護方面，普伐他汀在CKD患者的治療應用中更為簡(jiǎn)便，與貝特類(lèi)降脂藥合用時(shí)無(wú)需調整劑量。

    五、總 結

    CKD患者普遍存在脂代謝紊亂，心血管風(fēng)險顯著(zhù)升高是CKD死亡的首要原因。在腎臟疾病的防止工作中他汀類(lèi)藥物不但可降低多種疾病合并的高血脂，還具有降低尿蛋白、延緩腎衰的作用。綜上所述，多項循證醫學(xué)證據證明，普伐他汀可顯著(zhù)降低CKD患者的CV事件發(fā)生風(fēng)險和死亡率，還能有效延緩腎功能減退速率，并顯著(zhù)減少蛋白尿，臨床應用安全達標、獲益多。