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    上世紀20年代，德國科學(xué)家?jiàn)W托？瓦伯格（Otto Warburg）發(fā)現迅速生長(cháng)的組織中細胞代謝調節（如胚胎或腫瘤）不同于正常成熟細胞，通過(guò)糖酵解或Warburg效應，癌細胞比其他細胞以更高的效率吸收葡萄糖并產(chǎn)生能量和快速生長(cháng)。正常細胞只有在缺氧的情況下進(jìn)行糖酵解，而腫瘤細胞即使在不缺氧的情況下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和產(chǎn)生更多的乳酸，這就是著(zhù)名的Warburg效應，Warburg先生也因此獲得了諾貝爾醫學(xué)獎。

    近年來(lái)腫瘤代謝研究領(lǐng)域快速發(fā)展，科學(xué)家們在對癌細胞利用糖酵解促進(jìn)生長(cháng)及生存的分子機制研究中發(fā)現，一種名為M2型丙酮酸激酶 （PKM2）的酶在癌細胞的糖代謝過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。

    近日由來(lái)自柏斯以色列狄肯尼斯醫學(xué)中心（BIDMC）和哈佛醫學(xué)院的研究人員領(lǐng)導的一個(gè)研究小組則在新研究中證實(shí)，PKM2還能通過(guò)另一種途徑促進(jìn)癌細胞的生存。這一研究發(fā)現在線(xiàn)發(fā)表在11月3日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

    負責這一研究項目的是著(zhù)名哈佛學(xué)者、BIDMC癌癥中心主任Lewis Cantley教授。Cantley在許多研究領(lǐng)域均卓有建樹(shù)，其中眾所周知的是發(fā)現了磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號通路，從而為揭示調控正常細胞生長(cháng)的生化信號通路以及觸發(fā)癌癥發(fā)生的分子機理開(kāi)辟了一個(gè)新窗口。因其在研究領(lǐng)域的卓越貢獻，Cantley于2001年入選美國科學(xué)院院士。

    在這篇文章中，研究人員發(fā)現癌細胞通過(guò)將PKM2的活性維持在低于正常水平下，來(lái)對抗氧化應激和生成的潛在毒性的活性氧簇（ROS）導致的細胞損傷。小分子PKM2激活劑可有效干擾這一過(guò)程，破壞腫瘤生長(cháng)。

    “癌細胞利用不同的機制以比正常細胞更高的效率吸收葡萄糖并產(chǎn)生能量和快速生長(cháng)，”Lewis Cantley說(shuō)：“幾年前，有人發(fā)現PKM2在糖代謝過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。新研究揭示癌細胞還能通過(guò)另一種途徑利用PKM2來(lái)獲利。我們發(fā)現通過(guò)將PKM2活性保持在低水平，癌細胞可將糖能轉換到生成抗氧化劑的信號通路中，從而對抗氧化應激。”

    糖酵解是一個(gè)通過(guò)多個(gè)步驟將糖分解成細胞能夠利用的能源的過(guò)程，PKM2在這一過(guò)程的最后一個(gè)階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。此前，Cantley實(shí)驗室的研究證實(shí)通過(guò)生長(cháng)因子信號抑制PKM2可促使糖酵解過(guò)程發(fā)生改變，導致葡萄糖分解產(chǎn)物累積，最終刺激癌細胞生長(cháng)。然而研究人員認為這有可能并非是故事的全部。

    “生長(cháng)因子信號在進(jìn)化過(guò)程中出現得相對較晚，而糖酵解是一種從細菌到人類(lèi)細胞中均高度保守的細胞過(guò)程，”BIDMC信號轉導系以及哈佛醫學(xué)院系統生物學(xué)系研究人員Dimitrios Anastasiou博士說(shuō)：“我們好奇是否有可能存在生長(cháng)因子以外的事物也能影響PKM2的活性。”

    研究人員將焦點(diǎn)放到了活性氧簇上，活性氧簇是一種細胞代謝的天然副產(chǎn)物，當這種化學(xué)活性分子水平異常時(shí)可導致細胞損傷。“為了存活，癌細胞必須要想辦法壓制這些潛在毒性的ROS分子，”Anastasiou解釋說(shuō)：“我們認為PKM2有可能在細胞對抗ROS的過(guò)程中發(fā)揮了支持作用。”

    為了驗證這一猜測，科研小組開(kāi)展了一系列實(shí)驗證實(shí)ROS能夠抑制PKM2的活性，在氧化應激下，細胞通過(guò)降低PKM2的活性促使糖能轉換到產(chǎn)生抗氧化分子的信號通路中。

    “我們構建了一種表達PKM2突變體的細胞，證實(shí)其能夠耐受ROS誘導的細胞抑制，”Anastasiou說(shuō)：“研究數據表明在氧化應激條件下，相比于那些表達野生型PKM2的細胞，突變細胞更容易生存。”

    此外，這一研究小組還與**衛生研究員（NIH）化學(xué)基因組中心合作共同鑒別了一系列小分子PKM2激活劑。研究人員證實(shí)利用這些激活劑處理癌細胞可使PKM2在氧化應激下仍保持高水平活性，并使細胞對氧化誘導的細胞死亡致敏。

    新研究揭示了癌細胞在對抗氧化應激中的關(guān)鍵因子及分子機制，并為改善放療和化療的治療效應提供了一個(gè)有潛力的新靶點(diǎn)。