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   由國際肺癌研究協(xié)會(huì )（IASLC）主辦的第15屆世界肺癌大會(huì )（WCLC）于10月27-30日在澳大利亞悉尼召開(kāi)，來(lái)自全球93個(gè)國家的5000多名代表參加了本次盛會(huì )。本文為廣東省人民醫院吳一龍教授研究團隊的成員為本次第15屆世界肺癌大會(huì )上關(guān)于肺癌化療的5項疑問(wèn)進(jìn)行解析。

    1、二線(xiàn)治療決策是否必須基于驅動(dòng)基因狀態(tài)？Yes

    在靶向治療研究開(kāi)展得如火如荼的今天，化療領(lǐng)域的研究進(jìn)展的確不夠吸引眼球。然而，一項中國大陸開(kāi)展的Ⅱ期多中心臨床研究不僅作為2013年世界肺癌大會(huì )（WCLC）的口頭發(fā)言，還被選入第15屆世界肺癌大會(huì )的新聞發(fā)布會(huì )，引起諸多關(guān)注，這就是中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）開(kāi)展的CTONG 0806研究。

    CTONG 0806研究是在EGFR野生型晚期非鱗癌非小細胞肺癌（NSCLC）中二線(xiàn)對比培美曲塞與吉非替尼療效和安全性的多中心臨床研究。

    在可評價(jià)的157例患者中，研究的主要終點(diǎn)指標無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期在兩組間有顯著(zhù)差異：培美曲塞組和吉非替尼組分別為4.8個(gè)月和1.6個(gè)月[風(fēng)險比（HR）為0.54,P<0.001],獨立數據評價(jià)委員會(huì )的評價(jià)結果再次肯定了培美曲塞組PFS的顯著(zhù)優(yōu)勢（5.6個(gè)月對1.7個(gè)月，HR=0.53,P<0.001）。培美曲塞組的4個(gè)月PFS率、6個(gè)月PFS率、疾病控制率都顯著(zhù)優(yōu)于吉非替尼組，且中位總生存（OS）期有優(yōu)于吉非替尼組的趨勢（12.4個(gè)月對9.6個(gè)月，HR=0.72,P=0.077）。

    此外，本研究在EGFR突變豐度方面也進(jìn)行了深入的探索：入組患者全部是經(jīng)過(guò)直接測序法檢測為EGFR野生型的患者，對于其中有足夠腫瘤組織標本的108例患者，研究者采用擴增突變阻滯系統（ARMS）法再次檢測了其EGFR突變狀態(tài)，發(fā)現32例患者為EGFR突變陽(yáng)性，76例為EGFR野生型。吉非替尼在整體患者中的客觀(guān)有效率（ORR）為13.6%,但在76例被ARMS法確認為野生型的患者中，其ORR僅有2.4%,而在32例EGFR突變低豐度患者中，吉非替尼組的ORR為38.5%.

    點(diǎn)評：本研究的結論不僅充分肯定了在晚期NSCLC二線(xiàn)甚至三線(xiàn)治療中檢測EGFR突變狀態(tài)的必要性，也強調了檢測技術(shù)敏感性對于制定治療決策的重要意義。

    同時(shí)，本研究結果提示，在相應驅動(dòng)基因陰性的腫瘤中使用針對該驅動(dòng)基因的靶向治療藥物獲益甚微，化療在EGFR野生型NSCLC患者中仍具有不可替代的作用，在EGFR野生型NSCLC二線(xiàn)治療中推薦使用培美曲塞。

    2、“watch and wait”模式是否可取？No

    盡管目前對晚期NSCLC已有多種治療手段可采用，但是在實(shí)踐中，確診后沒(méi)有立即接受治療而采用“觀(guān)察與等待（watch and wait,WW）”模式的現象仍廣泛存在。會(huì )上，加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥治療機構（BCCA）報告的一項回顧性研究結果回答了WW模式是否可取的問(wèn)題。在694例晚期NSCLC患者中，46%立即接受了化療，對24%采用WW,對30%采用最佳支持治療（BSC）。在WW組中，30%后續接受了化療，但有43%錯失了化療時(shí)機。生存分析顯示，立即接受化療組的中位OS期是14.2個(gè)月，WW組是11.8個(gè)月，BSC組是4.4個(gè)月（P<0.0001）。研究結果提示，有相當大比例的患者因錯失化療機會(huì )而致生存期縮短，所以WW模式不可取。

    點(diǎn)評：盡管本研究是回顧性研究，但其結論對于臨床實(shí)踐具有現實(shí)指導意義，也被選為第15屆世界肺癌大會(huì )新聞發(fā)布會(huì )內容之一。

    3、基于特定基因表達水平的個(gè)體化化療是否可行？No

    西班牙肺癌研究協(xié)作組（SLCG）在今年第15屆世界肺癌大會(huì )上報告了一項基于BRCA1和RAP80表達水平開(kāi)展個(gè)體化化療的Ⅲ期隨機對照臨床研究結果。

    本研究入組了EGFR野生型晚期NSCLC患者，按1:1的比例將其隨機分入對照組和研究組。其中對照組接受多西他賽/順鉑化療，研究組基于BRCA1和RAP80表達水平被分為3組：第1組，RAP80低表達，BRCA1任何水平表達，吉西他濱/順鉑化療；第2組，RAP80中/高表達，BRCA1低/中表達，多西他賽/順鉑化療；第3組，RAP80中/高表達，BRCA1高表達，多西他賽單藥化療。主要終點(diǎn)指標為PFS期。

    本研究計劃入組391例患者，本次報告的結果是其入組279例時(shí)的中期分析結果。對照組和研究組的中位PFS期分別是5.49個(gè)月和4.38個(gè)月（P=0.07），中位OS期分別是12.66個(gè)月和8.52個(gè)月（P=0.006），有效率分別是37.3%和27.0%（P=0.07）。3個(gè)研究組的中位PFS期分別是7.47、7.01、3.22個(gè)月（P=0.02），中位OS期分別是28.88、15.86、11.81個(gè)月（P=0.04）。由于中期分析結果為陰性，本研究被提前終止。

    點(diǎn)評：導致陰性結果的原因可能有二：BRCA1和RAP80療效預測作用并不理想；研究組中的第3組采用了單藥多西他賽影響了整個(gè)研究組的療效。聯(lián)想今年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上報告的兩項基于ERCC1和RRM1表達水平開(kāi)展個(gè)體化化療的陰性研究結果可以推斷，在目前缺乏穩定、可靠的基因表達水平檢測技術(shù)的情況下，尚不能在臨床實(shí)踐中開(kāi)展基于特定基因表達水平的個(gè)體化化療。

    4、老年晚期NSCLC最佳治療模式？Uncertain

    近年來(lái)，老年晚期NSCLC患者的最佳治療模式一直沒(méi)有定論。當我們?yōu)槔夏昊颊咧贫ㄖ委煼桨笗r(shí)不僅要考慮年齡、治療前體能狀態(tài)（PS）評分因素，還要綜合評價(jià)重要器官功能及諸多合并疾病。

    在本屆世界肺癌大會(huì )上報告的一項Ⅲ期隨機對照臨床研究再次探索了老年晚期（年齡≥70歲、PS評分為0——2分、Ⅳ期）NSCLC患者的最佳治療模式。

    研究將對照組根據年齡和PS評分來(lái)確定治療方案：年齡≤75歲且PS≤1者接受含卡鉑雙藥化療；年齡>75歲或PS=2者接受多西他賽單藥化療。

    對研究組根據老年醫學(xué)綜合評價(jià)（CGA）結果確定治療方案：CGA佳者接受含卡鉑雙藥化療，CGA中等者接受單藥化療，CGA差者接受BSC.

    無(wú)論是對照組還是研究組，將卡鉑聯(lián)合培美曲塞用于非鱗癌，卡鉑聯(lián)合吉西他濱用于鱗癌，單藥采用多西他賽。主要終點(diǎn)指標為治療失敗時(shí)間（TTF,從隨機到由于任何原因停止治療的時(shí)間，如疾病進(jìn)展、毒性反應不可耐受或死亡等）。

    本研究總計入組493例患者，對照組34.4%接受含卡鉑雙藥化療，65.6%接受多西他賽單藥化療；研究組47.0%接受含卡鉑雙藥化療，31.5%接受多西他賽單藥化療，21.5%接受BSC.

    結果顯示，兩組TTF無(wú)顯著(zhù)差異（99天對98天，P=0.7149），中位OS期也無(wú)顯著(zhù)差異（196天對185天，P=0.7784），但研究組總體毒性反應發(fā)生率顯著(zhù)低于對照組（86.2%對93.0%,P=0.016）。

    點(diǎn)評：盡管本研究基于CGA制訂的治療方案未改善TTF及OS,但研究組高達21.5%的患者接受的是BSC.這提示，對于老年NSCLC患者，采用合適的評價(jià)方法進(jìn)行準確評價(jià)后再決定是否進(jìn)行化療是可取的；在經(jīng)過(guò)選擇的老年患者中，基于病理類(lèi)型采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱化療也是可行的。

    5、新藥“加盟”能否超越含鉑雙藥？No

    Iniparib原本被認為是DNA修復酶PARP-1的抑制劑，而PARP-1在肺鱗癌中呈過(guò)表達。但關(guān)于該藥的最新抗腫瘤機制研究顯示，其可導致DNA損傷，使細胞周期停滯在G2/M期，而并非通過(guò)抑制PARP-1來(lái)發(fā)揮作用。

    本屆世界肺癌大會(huì )公布了iniparib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑（GCI）對比吉西他濱/卡鉑（GC）一線(xiàn)治療晚期肺鱗癌的Ⅲ期臨床研究結果。GC組的劑量為G 1000 mg/m2,d1、d8;C 曲線(xiàn)下面積（AUC）=5 ,d1,21天為1個(gè)周期。GCI組在GC基礎上聯(lián)合iniparib 5.6 mg/kg ,d1、 d4、 d8、d11.主要終點(diǎn)指標為OS期。

    本研究入組780例患者，GC組和GCI組的中位OS期都是8.9個(gè)月（HR=1.08,P=0.348），1年OS率分別為41%和40%,中位PFS期分別為4.9、4.8個(gè)月（HR=0.99,P=0.92），ORR為34%和32%（P=0.648）。

    點(diǎn)評：將iniparib加入標準含鉑雙藥化療并未提高含鉑雙藥治療晚期肺鱗癌的療效，含鉑雙藥仍然是標準方案。