卵巢癌患者的新曙光——PARP抑制劑
2021-09-08 03:00
閱讀：9950
來(lái)源：醫學(xué)用藥參考
作者：醫****考
責任編輯：醫學(xué)用藥參考
[導讀] 卵巢癌因其死亡率高，讓人聞之害怕，而PARP抑制劑的問(wèn)世為卵巢癌患者帶來(lái)了新的曙光，PARP抑制劑有什么神奇功效呢，且看下文。
在我國,卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統腫瘤第3位,位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后；但卻是病死率最高的婦科惡性腫瘤,70%的卵巢癌患者就診時(shí)已是臨床晚期.
卵巢癌首選治療模式為腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎的化療.但近年來(lái),隨著(zhù)多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑的問(wèn)世為卵巢癌患者的治療帶來(lái)了新的曙光,一系列高級別循證醫學(xué)證據表明在初始治療或鉑敏感復發(fā)治療獲得完全緩解(CR)和部分緩解(PR)后應用PARP抑制劑可顯著(zhù)延長(cháng)卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間,維持治療已成為卵巢癌治療的新模式.1963年Chambon等首先發(fā)現了PARP,后經(jīng)證實(shí)其參與單鏈DNA損傷后的修復過(guò)程.1980年Durkacz等證明煙酰胺類(lèi)似物可以抑制DNA修復,并可增強DNA損傷劑硫酸二甲酯的細胞毒性,提示其有可能作為增敏劑與細胞毒性藥物聯(lián)合用于腫瘤治療.2005年Nature同期發(fā)表的2項研究首次證實(shí)了PARP抑制劑與乳腺癌易感基因(BRCA)1/2突變之間存在“合成致死”效應.2014年12月,美國FDA批準奧拉帕利上市,是全球第一個(gè)上市的PARP抑制劑.人體內DNA損傷修復過(guò)程主要有兩種,一種是PARP參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復,另一種是BRCAl/2參與的同源重組修復.這兩種修復機制保障遺傳物質(zhì)復制、細胞分裂等過(guò)程的順利進(jìn)行.如果細胞的兩種DNA損傷修復能力都受到抑制,則可能促進(jìn)細胞的凋亡.在BRCAl/2基因突變的腫瘤中已存在同源重組修復障礙,應用PARP抑制劑后抑制單鏈斷裂的損傷修復,則促進(jìn)腫瘤細胞凋亡,發(fā)揮更強的抗腫瘤作用.具體的作用機制:①在PARP活性位點(diǎn)與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸競爭,抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；②結合到PARP1和/或PARP2的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸結合口袋,造成構象異構,穩定DNA-PARP的可逆解離,使PARP保持對DNA的結合,從而導致DNA-PARP復合物長(cháng)期存在,抑制DNA后續修復過(guò)程；
注:PARP為多腺苷二磷酸核糖聚合酶；FDA為食品藥品監督管理局；NMPA為國家藥品監督管理局；BRCA為乳腺癌易感基因；HRD為同源重組缺陷
卵巢癌一線(xiàn)維持治療是指對完成初始化療達到臨床CR或PR的患者給予后續治療,旨在推遲復發(fā),改善生存預后.ASCO指南強調,在PARP抑制劑一線(xiàn)維持治療中,如患者不能耐受一種PARP抑制劑,可以考慮改用另外一種PARP抑制劑,但不建議使用PARP抑制劑出現進(jìn)展后而改用另外一種PARP抑制劑.長(cháng)期以來(lái),用于復發(fā)性卵巢癌維持治療的藥物不多,貝伐珠單抗維持治療的療效持續時(shí)間較短.PARP抑制劑的出現彌補了這方面的不足.目前PARP抑制劑用于鉑敏感復發(fā)維持治療已被公認為鉑敏感復發(fā)后維持治療的標準方案.腫瘤在鉑類(lèi)為基礎的一線(xiàn)化療中有效,無(wú)化療間隔≥6個(gè)月復發(fā)者.鉑敏感復發(fā)者繼續選用以鉑類(lèi)為基礎的聯(lián)合化療.含鉑化療方案達到完全緩解或部分緩解的鉑敏感復發(fā)患者,均推薦采用尼拉帕利或奧拉帕利的維持治療.用藥劑量同一線(xiàn)維持治療,停藥指征為疾病進(jìn)展或不良反應不可耐受.腫瘤在鉑類(lèi)為基礎的一線(xiàn)治療中無(wú)效(鉑類(lèi)難治型),或化療有效但無(wú)化療間隔<6個(gè)月復發(fā)者(鉑耐藥型)；耐藥者則選用非鉑類(lèi)化療藥物治療.復發(fā)患者經(jīng)治療緩解后可考慮維持治療,以推遲再次復發(fā)時(shí)間或降低復發(fā)風(fēng)險.對于含鉑化療方案達到CR或PR的鉑敏感復發(fā)患者,原則上均推薦尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利維持治療,但獲益程度不同,推薦級別亦不同,對BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽(yáng)性患者為1類(lèi)推薦,對BRCA野生型/HRD陰性患者為2B類(lèi)推薦.(三)、復發(fā)性卵巢癌的后線(xiàn)治療對既往接受大于二線(xiàn)化療的復發(fā)性卵巢癌患者的治療為后線(xiàn)治療.后線(xiàn)治療患者的一般狀況較差,對藥物反應不敏感,可供臨床選擇的有效藥物比較缺乏,而PARP抑制劑毒性較小,相對于化療藥物,其用于后線(xiàn)治療具有獨特的優(yōu)勢.1.推薦經(jīng)二線(xiàn)及以上化療BRCA突變的鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者可用奧拉帕利單藥治療(2B類(lèi))；2.經(jīng)三線(xiàn)及以上化療HRD陽(yáng)性的鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者可用尼拉帕利單藥治療(2B類(lèi))；3.經(jīng)二線(xiàn)及以上化療BRCA突變的鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者可用盧卡帕利單藥治療(2B類(lèi))；4.推薦對鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者,可考慮奧拉帕利單藥治療經(jīng)三線(xiàn)及以上化療的BRCA突變患者(2B類(lèi))；5.盧卡帕利單藥治療經(jīng)二線(xiàn)及以上化療的BRCA突變患者(2B類(lèi))；可考慮尼拉帕利用于三線(xiàn)以上BRCA突變患者(2B類(lèi))或聯(lián)合帕博利珠單抗治療(3類(lèi)).貧血是使用PARP抑制劑最常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應,總體發(fā)生率為37%～50%,3～4級不良反應發(fā)生率為19%～25%.①血紅蛋白(Hb)水平降至80～100g/L者,監測血常規,繼續使用PARP抑制劑；②Hb水平＜80g/L者,暫停使用PARP抑制劑,必要時(shí)采用紅細胞輸注治療,待血紅蛋白水平恢復至＞90g/L后減量恢復PARP抑制劑使用,恢復用藥后每周監測血紅蛋白水平至平穩；③如果停藥28d內血紅蛋白仍未能恢復至可用藥水平,或減量至最低劑量仍再次發(fā)生血紅蛋白降至80g/L以下,應停止用藥.血小板減少的發(fā)生率為14%～61%,3～4級血小板減少的發(fā)生率為1%～34%.①血小板計數＜100×109/L者,暫停使用PARP抑制劑,待血小板計數恢復至100×109/L以上,根據血小板計數的最低值決定恢復使用PARP抑制劑的劑量；②必要時(shí)給予促血小板生成素等治療；③如果停藥28d內血小板計數仍未能恢復至可用藥水平,或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生血小板減少,停止用藥；中性粒細胞減少是第3種常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應,總發(fā)生率為18%～30%,其中4%～20%為3～4級不良反應.①中性粒細胞計數降至(1.5～2.0)×109/L,在監測血常規的情況下可繼續使用PARP抑制劑；②中性粒細胞計數＜1.5×109/L,暫停使用PARP抑制劑,必要時(shí)使用粒細胞刺激因子等藥物治療.待中性粒細胞計數恢復至1.5×109/L以上,減量恢復PARP抑制劑使用,恢復用藥后每周監測中性粒細胞水平至平穩；③如果停藥28d內中性粒細胞計數仍未恢復至可用藥水平,或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生中性粒細胞計數降低至1.5×109/L以下,應停止用藥.惡心是最常見(jiàn)的胃腸道不良反應,發(fā)生率為70%～76%.其他常見(jiàn)胃腸道不良反應包括便秘、嘔吐和腹瀉.多數較輕微.①告知患者發(fā)生惡心等胃腸道癥狀的可能性較大,給患者合理的預期；②對癥治療,可使用胃腸動(dòng)力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物,必要時(shí)在睡前30～60min服用止吐藥物；③暫停PARP抑制劑用藥及減量:2級以上不良反應經(jīng)治療后未能緩解,或出現3級以上不良反應,需暫停PARP抑制劑用藥,直至不良反應降至1級或緩解,恢復PARP抑制劑用藥時(shí)要考慮減量(特別是第2次暫停用藥后).PARP抑制劑劑量已降至最低、不良反應癥狀仍持續的患者要停止用藥.疲勞是常見(jiàn)的不良反應,59%～69%使用PARP抑制劑的患者有疲勞癥狀,大部分為1～2級癥狀.①給患者合理的預期,告知可能發(fā)生的疲勞癥狀；②對癥治療,必要的鎮痛、抗抑郁治療,可給予精神興奮劑(如哌甲酯)；③非藥物干預,認知行為療法和營(yíng)養咨詢(xún)；④如果疲勞仍然持續,出現2級以上不良反應,且處理后無(wú)法緩解,出現3級以上不良反應,應暫停用藥.待癥狀改善后原劑量或減量(特別是第2次暫停用藥后)繼續用藥.對于劑量已減至最低、疲勞癥狀仍難以控制的患者要考慮停止用藥.3種PARP抑制劑均有頭痛(18%～25%)和失眠(6%～24%)的報道,但這些癥狀通常較輕微.呼吸道不良反應包括呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽.心血管不良反應包括高血壓、心動(dòng)過(guò)速和心悸,主要見(jiàn)于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者.
[1]劉暢浩,林少丹,林仲秋. 《PARP抑制劑在卵巢癌中的應用:ASCO指南》解讀[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2020,36(9):835-839. [2]中華醫學(xué)會(huì )婦科腫瘤學(xué)分會(huì ). 卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南[J]. 現代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2020,29(5):321-328.[3]李寧,吳令英. 中美卵巢癌PARP抑制劑應用指南的對比分析和解讀[J]. 中國醫學(xué)前沿雜志（電子版）,2020,12(11):38-42.[4]卵巢癌診療規范(2018年版)[J]. 腫瘤綜合治療電子雜志,2019,5(2):87-96.
版權聲明：
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
