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    熱休克蛋白90（HSP90）是細胞內一種普遍存在的、十分保守的以及有高度活性的蛋白質(zhì)，它在腫瘤細胞內的含量要比正常細胞多。作為一種分子伴侶，HSP90協(xié)助不同種類(lèi)的癌蛋白（即HSP90的服務(wù)蛋白）進(jìn)行折疊并使之變得穩定、成熟，而HSP90的服務(wù)蛋白中擁有大量的諸如激酶和轉錄因子等信號轉導分子，這些分子對于腫瘤的形成和生長(cháng)發(fā)揮著(zhù)重要作用。

    Hsp90 的N-末端的ATP/ADP結合位點(diǎn)及C-末端二聚體化區域起著(zhù)構象轉化的作用，能調節Hsp90的構象從而影響它參與的蛋白復合物的裝配。Hsp90抑制劑是一類(lèi)能與Hsp90調節位點(diǎn)結合，引起Hsp90構象改變并誘導底物蛋白降解，從而發(fā)揮抑制作用的化合物，它能造成腫瘤細胞的多種信號轉導路徑在同一時(shí)間內受到抑制，在癌癥治療方面具有潛在的價(jià)值，并且許多種類(lèi)的HSP90抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研發(fā)階段。

    不同類(lèi)型的乳腺癌中分別有雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(cháng)因子受體（HER2）三種陽(yáng)性表達以及三種受體均呈陰性表達（又稱(chēng)“三陰”乳腺癌），目前的乳腺癌內分泌治療方案就是根據以上受體的不同表達而有所不同的。HSP90抑制劑的發(fā)展從具有毒性的格爾德霉素，到藥理特性受限的17-AAG，再到具有較強水溶性的17-DMAG（阿螺旋霉素）、IPI-504（瑞他霉素）以及其他具有更完善特性的新型合成小分子，其抗腫瘤的潛在價(jià)值也顯得越來(lái)越突出。

    諸多研究表明，鑒于HER2是對HSP90抑制劑較敏感的一類(lèi)服務(wù)蛋白，因此HSP90抑制劑（如17-AAG、17-DMAG和IPI-504等）對于HER2陽(yáng)性表達型乳腺癌的治療是具有潛在價(jià)值的，特別是IPI-504，無(wú)論是單用還是與其他藥物聯(lián)合使用，其抗腫瘤的效果均較強。對于藥物耐受的乳腺癌，一般聯(lián)用HSP90抑制劑的療效會(huì )更好。

    一些最新研究顯示，HSP90抑制劑除了對HER2陽(yáng)性表達型乳腺癌有作用外，還對“三陰”乳腺癌和激素受體陽(yáng)性表達乳腺癌有療效。接下來(lái)我們將根據一些臨床前期試驗數據來(lái)講述HSP90抑制劑對于甾體類(lèi)激素受體表達陽(yáng)性型乳腺癌和“三陰”乳腺癌的潛在治療作用。由于 “三陰”乳腺癌無(wú)特定的分子靶目標，目前標準的治療方案傾向于選擇化療。

    NVP-AUY922是一種小分子復合物，它通過(guò)改變藥效生物標志對“三陰”乳腺癌起作用。在轉移瘤模型里，PU-H71和PF-4942847這兩類(lèi)藥物均對“三陰”乳腺癌的多種信號轉導通路進(jìn)行了干擾，導致癌細胞的增殖、侵襲和凋亡受到不同程度的影響。在臨床前期試驗階段，17-AAG以及17-DMAG均通過(guò)調節相關(guān)蛋白水平以及減少腫瘤細胞增殖的方式對激素受體陽(yáng)性表達乳腺癌起作用。值得一提的是，當17-AAG聯(lián)用它莫西芬時(shí)，它對抗腫瘤的療效就會(huì )受到它莫西芬的干擾，因此應當避免聯(lián)合使用這兩種藥物。

    由于“三陰”乳腺癌和激素受體陽(yáng)性表達乳腺癌的病人迫切需要接受更多有效的治療方式，因此在關(guān)注治療HER2陽(yáng)性表達型乳腺癌的路徑的同時(shí)，也應當注意到前兩類(lèi)乳腺癌的治療。盡管HSP90抑制劑作為目前標準療法的激活劑或作為替代療法時(shí)可能會(huì )提高特定病人的治療比率，但目前它還未被批準應用于臨床。雖然在臨床研發(fā)階段里，有的HSP90抑制劑顯示了一些副作用，但它們的應用前景依然還是非常樂(lè )觀(guān)的。