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    IL-6是一種多功能的細胞因子，調節免疫應答、血細胞生成、組織損傷時(shí)的急性時(shí)相反應、炎癥反應等。而2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是一種多基因遺傳的復雜性疾病，其確切的發(fā)病機制尚不清楚。最近發(fā)現IL-6基因的異常表達及IL-6水平的升高與T2DM及糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。現將這方面的研究成果簡(jiǎn)要綜述如下。

    1.IL-6與T2DM

    T2DM的發(fā)病機制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，但近年來(lái)研究發(fā)現炎癥細胞因子、氧化應激等在T2DM的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，作為炎癥反應的核心細胞因子，IL-6在T2DM發(fā)病機制中的作用備受關(guān)注。

    1.1 T2DM是一種亞臨床炎癥性疾病

    亞臨床炎癥是指在感染性和自身免疫性炎癥水平以下的炎癥，無(wú)紅、腫、熱、痛等局部和全身癥狀，炎性細胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等升高，急性時(shí)相蛋白如C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）升高。Pickup于1997年研究發(fā)現：T2DM伴有代謝綜合征者，其IL-6及急性時(shí)相反應物（CRP、可的松、尿白蛋白排泄率）顯著(zhù)高于正常對照者，首次將T2DM和亞臨床炎癥聯(lián)系起來(lái)。

    2001年美國的前瞻性、窠式病例對照研究發(fā)現：IL-6和CRP升高可預測T2DM的發(fā)生。他們測定27628例健康婦女基線(xiàn)時(shí)的IL-6和CRP，隨訪(fǎng)4年，隨訪(fǎng)期間發(fā)生糖尿病者（diabetesmellitus，DM）與無(wú)病對照者相比，在基線(xiàn)時(shí)IL-6、CRP明顯升高（P<0.001），即便用肥胖、臨床危險因素、空腹胰島素水平等校正后仍可預示T2DM的發(fā)生。在各種人工合成的炎癥模型中，急性時(shí)相反應需要IL-6和IL-1β的共同參與，IL-6和IL-1β共存能明顯增加急性時(shí)相蛋白的表達。

    研究發(fā)現：IL-6和IL-1β的同時(shí)升高是T2DM發(fā)生的獨立危險因素。2004年的前瞻性研究也得出類(lèi)似結論：對32826例健康女性隨訪(fǎng)10年，隨訪(fǎng)期間發(fā)生DM的737例作為病例組，基線(xiàn)時(shí)病例組的IL-6、CRP、腫瘤壞死因子受體-2明顯高于無(wú)病對照組（P均<0.001）。葡萄糖耐量受損（impairedglucosetolerabce，IGT）和T2DM患者的IL-6也明顯升高。這些證據提示：T2DM是一種亞臨床炎癥性疾病，此炎癥事件發(fā)生于T2DM的臨床表現之前，并且伴隨T2DM的病程發(fā)展。

    1.2 IL-6在T2DM發(fā)生發(fā)展中的可能機制

    遺傳因素、吸煙、精神緊張、肥胖等均可造成氧化應激的增強，使氧自由基產(chǎn)生增多，促炎癥轉錄因子―――核因子κB（nuclearfac-tor-κB，NF-κB）激活。NF-κB的激活可誘導IL-6啟動(dòng)子，而使IL-6基因表達IL-6蛋白。過(guò)量的IL-6可通過(guò)干擾胰島素受體（insulinreceptor，IR）信號轉導而誘發(fā)胰島素抵抗。體內外實(shí)驗表明：IL-6誘導小鼠的肝細胞和HepG2細胞表達細胞因子信號轉導抑制因子（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）-3（SOCS是最近發(fā)現的蛋白家族，被篩選為細胞因子信號轉導的負調控因子，尤其是JAK/STAT信號轉導的抑制因子）。在HepG2細胞，SOCS-3是胰島素受體信號轉導的主要抑制物。SOCS-3可通過(guò)以下機制抑制胰島素受體信號轉導：
    （1）它降低胰島素受體底物-1（insulinreceptorsubstrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化；
    （2）加速I(mǎi)RS-1的降解；
    （3）抑制磷脂酰肌醇脫酰酶激酶-3的亞單位P85與IRS-1的結合；
    （4）在體內HepG2細胞中，SOCS-3的異位表達可直接與IR結合，抑制IR自動(dòng)磷酸化；
    （5）SOCS-3低表達時(shí)，它與IRS-1競爭結合IR的Tyr-960部位，這樣使IRS磷酸化降低，從而抑制IR信號轉導；
    （6）SOCS-3高表達時(shí)，它與IR其他部位結合，抑制IR的自動(dòng)磷酸化。

    SennJJ等的研究也表明：在小鼠肝細胞、人類(lèi)肝癌細胞株、HepG2細胞中，IL-6能抑制IR信號轉導和胰島素發(fā)揮作用，表現為：
    （1）抑制依賴(lài)胰島素的AKT的激活（在介導胰島素下游代謝活動(dòng)中非常重要）；
    （2）降低胰島素誘導的糖原合成。同時(shí)，由于IL-6抑制胰島素受體信號轉導，妨礙胰島素發(fā)揮作用，從而使胰島素的抗感染作用減弱，反過(guò)來(lái)加重炎癥反應。
    另一方面，炎性細胞因子IL-6長(cháng)期過(guò)度分泌，可導致胰島B細胞分泌功能受損。DM發(fā)生后，由于高血糖的作用，葡萄糖自身氧化、蛋白質(zhì)非酶糖基化增強，多元醇通路激活，抗氧化系統清除能力減弱，導致脂質(zhì)過(guò)氧化增強與氧自由基產(chǎn)生增多，致使氧化應激增強，進(jìn)一步加重炎癥反應，使IL-6產(chǎn)生更多。同時(shí)，高血糖也可促進(jìn)胰島細胞分泌IL-6，大量的IL-6可促進(jìn)B淋巴細胞分化，產(chǎn)生過(guò)量的IgG，該作用和其他細胞因子產(chǎn)生的細胞毒作用結合，可引致胰島B細胞凋亡。

    1.3 IL-6基因多態(tài)性與T2DM分子遺傳學(xué)研究也顯示：

    IL-6基因多態(tài)性與T2DM的發(fā)病有關(guān)。對124例芬蘭健康人研究發(fā)現：IL-6-C-174C基因型攜帶者與攜帶等位基因G的個(gè)體相比，其基礎代謝率降低8%;葡萄糖攝取率降低，并且氧化和非氧化葡萄糖利用率都明顯地受IL-6啟動(dòng)子多態(tài)性的影響。IL-6-C-176-C基因型降低能量消耗及胰島素敏感性，導致機體肥胖，從而增加患T2DM的風(fēng)險。在芬蘭，對490例超重的IGT患者研究發(fā)現：同時(shí)攜帶TNF-α-308A等位基因和IL-6-C-174C基因型者，從IGT轉化成T2DM的風(fēng)險增加2.2倍。

    2.IL-6與糖尿病腎病（DN）的發(fā)生發(fā)展

    2.1 IL-6與糖尿病腎病（DN）的腎小球損害

    在T2DM并發(fā)糖尿病腎病（DN）患者中，血和尿中的IL-6均升高，微量蛋白尿和臨床蛋白尿組血IL-6明顯高于無(wú)蛋白尿組（P<0.05）。T2DM患者中，血中IL-6濃度隨腎臟病變嚴重程度的增加而增加。腎小球系膜細胞可產(chǎn)生IL-6，而IL-6能調控腎小球系膜細胞的有絲分裂，促進(jìn)該細胞增殖并產(chǎn)生和釋放前列腺素，引起腎小球微血管病變，在糖尿病腎病（DN）早期和中期腎小球濾過(guò)率增高中起重要作用。通過(guò)旁分泌或自分泌，IL-6與系膜細胞上的IL-6受體結合，刺激腎小球系膜的增殖和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，使腎小球濾過(guò)膜增厚。Radeke等研究發(fā)現，IL-6能刺激系膜產(chǎn)生氧自由基，從而使過(guò)氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增多，造成細胞內膜損傷。

    IL-6能刺激腎小球毛細血管附近的間質(zhì)細胞合成與釋放膠質(zhì)酶和其他細胞外蛋白酶，引起糖蛋白降解，在基底膜處帶負電荷的糖蛋白的降解，會(huì )導致血漿中帶負電荷的蛋白質(zhì)滲漏。這在蛋白尿和糖尿病腎病（DN）的發(fā)生中具有一定意義。IL-6在腎小球毛細血管內皮細胞上發(fā)揮作用，通過(guò)合成黏附分子和化學(xué)誘導劑，提高白細胞的殺傷吞噬能力，增加毛細血管通透性，從而導致糖尿病的微量白蛋白尿的發(fā)生。

    2.2 IL-6與糖尿病腎病（DN）的腎小管損害

    糖尿病有微量蛋白尿的患者中，僅1/3出現典型的腎小球病變，1/3患者腎結構正常，1/3患者無(wú)腎小球改變而只是不相稱(chēng)的嚴重的腎小管間質(zhì)損害。這就表明腎臟病理改變只能部分用腎小球病變解釋?zhuān)踔猎跓o(wú)腎小球性蛋白尿時(shí)，腎小管已出現損害。糖尿病出現高血糖時(shí)，腎小管細胞是直接受攻擊的靶細胞，腎小管細胞吸收葡萄糖不依賴(lài)胰島素，這就使腎小管細胞間質(zhì)葡萄糖濃度與血漿葡萄糖濃度直接相關(guān)。細胞間質(zhì)高糖引起糖化蛋白終末產(chǎn)物（advancedglycationendproducts，AGEs）產(chǎn)生增多，尤其是羧甲基賴(lài)氨酸（carboxymethyllysine，CML）修飾蛋白，隨之發(fā)生對氧化還原作用敏感的轉錄因子NF-κB的激活，NF-κB激活引起細胞因子IL-6的表達。

    糖尿病時(shí)，AGEs如CML可直接把腎小管系統作為攻擊的靶器官，而腎小管尤其是近端小管處在高AGEs的包圍之中：暴露在腎小球濾液之中，其中有大量的AGEs，腎小管周?chē)拿氀苤泻珹GEs也較高。并且，近端小管是AGEs重吸收和降解的地方，所以AGEs在糖尿病腎病（DN）中起重要作用。

    最近一項研究結果顯示：在尿沉渣中，正常對照組無(wú)近曲小管上皮細胞，而糖尿病組有近曲小管上皮細胞，并且在其核心區域可提取到激活的NF-κB，而在NF-κBP65抗原染色陽(yáng)性的細胞中，IL-6抗原染色也是陽(yáng)性。在腎臟中也檢測到NF-κB的強表達。在體外培養的近曲小管細胞中，CML是NF-κB激活強有力的誘導劑，隨著(zhù)NF-κB的激活，IL-6釋放入懸液中的量也增多。這就提示，依賴(lài)NF-κB激活的IL-6升高在腎小管損害中可能具有重要作用。

    2.3 IL-6基因多態(tài)性與糖尿病腎病（DN）日本學(xué)者研究發(fā)現：

    T2DM患者大量蛋白尿組與正常蛋白尿組相比，IL-6-634G/G和-634*G等位基因的頻率差異有顯著(zhù)性，大量蛋白尿組-634G/G基因型和攜帶-634*G等位基因者明顯增多。多元回歸分析顯示：IL-6-634C/G基因多態(tài)性是T2DM腎臟病變惡化的相關(guān)變量。因此，IL-6啟動(dòng)子區域（-634C/G）的基因多態(tài)性與T2DM患者糖尿病腎病（DN）的進(jìn)展相關(guān)，部分提示糖尿病腎病（DN）的進(jìn)展有一定的遺傳易感性。