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    腦出血（intra cerebral hemorrhage,ICH）后幸存患者始終面臨ICH復發(fā)的風(fēng)險，由于這些患者通常存在需要進(jìn)行治療的缺血性卒中危險因素，因此也面臨缺血性卒中的風(fēng)險。有鑒于此，在對這些患者進(jìn)行卒中二級預防時(shí)，不可避免地需要進(jìn)行包括抗血小板藥在內的抗栓治療，這無(wú)疑使醫生在制定預防策略時(shí)陷入兩難：進(jìn)行以阿司匹林為代表的抗血小板治療可能會(huì )增高ICH復發(fā)風(fēng)險，而不進(jìn)行這種治療則有可能發(fā)生缺血性卒中。例如，當遇到1例存在認知損害并因短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks,TIA）而接受阿司匹林治療的81歲女性，突發(fā)頭顱CT掃描證實(shí)的左側顳葉ICH且MRI檢查發(fā)現腦微出血（cerebral micro bleeds,CMBs）時(shí)，是否可在ICH發(fā)病后堅持（或重啟）抗血小板治療呢？不同學(xué)者的意見(jiàn)并不一致。

    一、ICH發(fā)病后可堅持抗血小板治療——支持者的觀(guān)點(diǎn)Al-Shahi Salman和DennisC認為，至少有4個(gè)理由支持類(lèi)似本例患者在ICH發(fā)病后可堅持抗血小板治療。

    首先，就有TIA史的高齡患者而言，采用阿司匹林進(jìn)行血管病的二級預防可使全部嚴重血管事件、全部卒中和冠狀動(dòng)脈事件顯著(zhù)減少，并可抵消顱內出血風(fēng)險的無(wú)顯著(zhù)意義增高，即其風(fēng)險效益比是可以接受的。因此，理應對有TIA史的患者進(jìn)行阿司匹林抗血小板治療。

    其次，并不能肯定服用阿司匹林對此例患者的ICH發(fā)病究竟起了多大作用。雖然不可否認年齡相關(guān)性小血管病為ICH的病因，但其同時(shí)也是TIA、認知能力減退和CMBs的基礎。相反，并不清楚阿司匹林究竟是本例患者ICH的直接病因，或僅僅是促發(fā)因素之一。誠然，ICH最為有效的二級預防方法是降低血壓，因此應開(kāi)始服用抗高血壓藥。但重啟阿司匹林治療安全嗎？在缺乏隨機對照試驗證據的情況下，這的確是一個(gè)兩難的問(wèn)題。然而，一項針對另一種出血情況進(jìn)行的隨機對照試驗對消化性潰瘍出血后繼續服用阿司匹林的影響進(jìn)行了探討，結果顯示，雖然消化性潰瘍出血風(fēng)險出現非顯著(zhù)性增高，但全因性死亡卻顯著(zhù)減少。Al-Shahi Salman和Dennis認為，這項試驗至少提供了服用阿司匹林相對安全的佐證。

    再次，觀(guān)察性研究顯示，ICH后服用阿司匹林并不會(huì )顯著(zhù)增高有癥狀I(lǐng)CH風(fēng)險。至少有3項觀(guān)察性研究針對這一問(wèn)題進(jìn)行了探討。Chong等的研究顯示，在任何ICH發(fā)病后重新開(kāi)始阿司匹林治療的患者全部血管事件（缺血性和出血性）減少一半：阿司匹林組血管事件發(fā)生率為52/（1000例年），而非阿司匹林組為113/（1000例年）（P=0.04）。針對這些研究進(jìn)行的單變量分析顯示，在ICH發(fā)病后重啟阿司匹林治療不會(huì )顯著(zhù)增高ICH復發(fā)風(fēng)險。一項研究對104例腦葉ICH患者（與本例患者相似）隨訪(fǎng)3年，期間共發(fā)生29例復發(fā)性ICH,多變量分析顯示在ICH發(fā)病后服用阿司匹林與ICH復發(fā)相關(guān)[校正風(fēng)險比（hazard ratio,HR）3.95,95%可信區間（confidence interval,Cl）1.6——8.3],但這種相關(guān)性主要源于CMBs的增加。更為重要的是，這項研究的多變量模型可能存在過(guò)度擬合，有可能夸大了服用阿司匹林與ICH復發(fā)風(fēng)險之間的相關(guān)性，因此需要其他試驗加以驗證。而且，根據常規標準，服用阿司匹林或許會(huì )增高腦葉ICH后ICH復發(fā)風(fēng)險，但其影響程度不足以超過(guò)偏倚或混雜因素的影響。

    最后，鑒于觀(guān)察性研究均未顯示顯著(zhù)的有害影響，因此不能排除重新開(kāi)始阿司匹林給這例患者帶來(lái)的潛在益處。有證據提示，在不同醫院的臨床實(shí)踐中，ICH發(fā)病后重啟抗栓治療的患者比例存在差異，而且不能用患者特征來(lái)解釋。因此，要解決這個(gè)兩難的問(wèn)題，迫切需要進(jìn)行相關(guān)隨機對照試驗。可喜的是，在英國進(jìn)行的重啟或終止抗栓治療隨機試驗（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial,RESTART）已經(jīng)啟動(dòng)。該試驗旨在調查CMBs與重啟抗血小板治療的相互作用，目前已在89家醫院登記了70例受試者。

    總之，在缺乏能指導臨床實(shí)踐的隨機對照試驗證據的情況下，Al-Shahi Salman和Dennis贊成對類(lèi)似本例的患者重啟阿司匹林治療，理由是對此類(lèi)患者有益。

    二、腦葉ICH發(fā)病后應終止阿司匹林治療——反對者的意見(jiàn)Falcone和Rosand指出，自發(fā)性ICH的治療結果始終令人失望，不僅病死率高（40%），而且多達50%的幸存者遺留嚴重殘疾。更為遺憾的是，ICH幸存者始終面臨ICH復發(fā)的巨大風(fēng)險。對于在服用阿司匹林期間發(fā)生腦葉ICH且存在CMBs的患者（例如本例患者），Falcone和Rosand認為應終止阿司匹林治療，理由是繼續抗血小板治療很可能對患者有害。

    首先，不同部位ICH的病因存在差異。幕上深部結構（基底節和丘腦）ICH以長(cháng)期高血壓導致深穿支慢性血管損傷為主要病因，而腦葉ICH（尤其是老年腦葉ICH）通常提示與腦淀粉樣血管病（cerebr alamyloid angiopathy,CAA）有關(guān)。雖然確診CAA的金標準是***腦組織或尸解病理組織學(xué)檢查，但建立在臨床和放射學(xué)參數基礎上的波士頓標準允許做出CAA的臨床診斷。本例患者單純表現為有癥狀腦葉ICH,結合其年齡和MRI顯示存在CMBs,高度提示可能為CAA相關(guān)性ICH.

    其次，澄清本例患者CMBs的部位十分重要，因為腦葉CMBs通常與CAA相關(guān)，而深部CMBs則缺乏這種相關(guān)性。假如本例患者的CMBs位于腦葉，則其ICH病因很可能為CAA.在本例患者的既往史中，認知損害更支持其很可能為CAA相關(guān)性ICH.

    綜合上述分析，Falcone和Rosand認為本例患者終止阿司匹林治療可能更好。CAA作為本例腦葉ICH的可能病理學(xué)基礎，意味著(zhù)其不太可能從抗血小板治療中獲益。雖然大量證據提示CAA可導致缺血性和出血性卒中，但并無(wú)支持抗血小板藥能有效預防CAA相關(guān)性缺血性卒中的強有力證據。相反，更強烈的證據提示抗血小板藥可能給此類(lèi)患者帶來(lái)傷害。與深部ICH相比，腦葉ICH幸存者面臨的ICH復發(fā)風(fēng)險更高。一項對207例ICH幸存者進(jìn)行的研究顯示，腦葉ICH患者2年復發(fā)風(fēng)險為22%,而深部ICH患者僅為4%.另一項分析顯示，阿司匹林治療會(huì )使確診或高度疑似CAA患者的ICH復發(fā)風(fēng)險增高4倍。此外，有研究表明，在ICH發(fā)病前曾經(jīng)服用阿司匹林的患者基線(xiàn)血腫體積增大27%,而后者是腦葉ICH患者臨床轉歸的最有效預測因素。因此，Falcone和Rosand認為，本例患者接受抗血小板治療不僅會(huì )增高ICH復發(fā)風(fēng)險，而且一旦出現ICH復發(fā)，其后果可能更加嚴重。

    Falcone和Rosand建議，應遵循“無(wú)害優(yōu)先血性卒中（primumnonnocere）”原則。本例患者已存在認知損害，而且接近美國女性的平均預期壽命，其ICH發(fā)病后遺留嚴重殘疾的風(fēng)險高達50%.讓其暴露于阿司匹林不僅可能會(huì )增高復發(fā)風(fēng)險，而且倘若再次發(fā)生ICH,還可能會(huì )導致臨床轉歸惡化。在這種情況下，除終止阿司匹林治療外，Falcone和Rosand主張應嚴格控制血壓，因為血壓過(guò)高同樣會(huì )增高CAA相關(guān)性ICH的復發(fā)風(fēng)險。

    三、阿司匹林治療疑似CAA相關(guān)性ICH患者時(shí)需個(gè)體化——其他觀(guān)點(diǎn)Selim和Molina認為，本例患者的情況其實(shí)很簡(jiǎn)單，其發(fā)生腦葉ICH的最可能病因是CAA.因此，具體的問(wèn)題應是疑似CAA患者服用阿司匹林安全嗎？因為CAA以血管壁內淀粉樣蛋白沉積并引起血管壁變性為特征，更易發(fā)生破裂和出血。

    高血壓性ICH患者應長(cháng)期服用阿司匹林已達成共識，但CAA患者（尤其是罹患ICH的患者）是否應用阿司匹林一直存在爭論。為了證實(shí)本例患者不用阿司匹林或許更好，Falcone和Rosand引用了2項觀(guān)察性研究的證據，一項顯示腦葉ICH幸存者的ICH復發(fā)風(fēng)險非常高，另一項的多變量分析顯示與服用阿司匹林相伴的是ICH復發(fā)風(fēng)險增高4倍。然而，Selim和Molina注意到，盡管第1項研究隊列中在ICH發(fā)病后服用阿司匹林的患者比較多，但與腦葉ICH后幸存患者的ICH復發(fā)風(fēng)險增高并無(wú)肯定的相關(guān)性（HR0.8,95%CI0.3-2.3;P=0.73）；而第2項研究的單變量分析顯示，在ICH發(fā)病后服用阿司匹林與腦葉ICH復發(fā)無(wú)關(guān)。因此，Salman和Dennis認為，上述2項研究所發(fā)現的相關(guān)性可能存在夸大。盡管Salman和Dennis不否認CAA是ICH的重要病因，但他們同時(shí)強調CAA未必會(huì )導致ICH,而且CAA患者發(fā)生的ICH并非總是由CAA所致。

    反對進(jìn)行抗栓治療的另一個(gè)理由是本例患者存在可能以CAA為病理學(xué)基礎的CMBs;而在服用阿司匹林的個(gè)體中，CMBs的患病率高于未服用阿司匹林者。但是，Selim和Molina注意到，這一觀(guān)點(diǎn)是基于非前瞻性橫斷面研究結果提出的，由于此類(lèi)研究容易受到適應癥混雜的影響，難以澄清其因果關(guān)系。事實(shí)上，雖然早期匯總分析提示服用阿司匹林與ICH風(fēng)險增高相關(guān)，但這種增高的風(fēng)險似乎很低（阿司匹林治療10000例患者可增加12例出血性卒中）。另一方面，目前始終缺乏針對CAA患者服用阿司匹林與ICH復發(fā)風(fēng)險的基于人群的前瞻性隨機試驗資料。

    面對上述諸多不確定性，究竟應如何去治療類(lèi)似本例的患者呢？Selim和Molina同意應嚴格控制血壓使ICH復發(fā)風(fēng)險降至最低的觀(guān)點(diǎn)。而對于為了避免可能的傷害應終止阿司匹林治療或主張應重啟阿司匹林治療以便更有效地進(jìn)行二級預防的爭論，應以前瞻性試驗為背景。因此，他們支持應登記類(lèi)似的患者進(jìn)行前瞻性研究。

    Selim和Molina認為，在強調CAA與ICH復發(fā)風(fēng)險相關(guān)性的同時(shí)，不能忽視臨床危險因素在CAA患者總體ICH復發(fā)風(fēng)險中的可能作用。現有的證據表明，某些臨床危險因素對攜帶載脂蛋白Eε2等位基因的CAA患者影響可能更大。雖然CMBs的存在和數量可能會(huì )增高阿司匹林服用者ICH復發(fā)風(fēng)險，但現有的資料并不支持這一觀(guān)點(diǎn)。盡管現有的資料支持應限制CAA患者服用阿司匹林，但這種支持不具壓倒性。因此，Selim和Molina主張應謹慎權衡阿司匹林治療不同CAA患者的風(fēng)險與效益比，即重啟阿司匹林治療帶來(lái)的出血風(fēng)險應大于終止阿司匹林后的缺血性卒中風(fēng)險，反之亦然。反觀(guān)本例患者，提示應重啟阿司匹林治療的唯一線(xiàn)索是TIA史。但不應忘記，在CAA背景下發(fā)生的短暫的局灶性神經(jīng)功能缺損更多是由出血（尤其是腦表面鐵沉積或大腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血）引起的局灶特性發(fā)作，而非TIA.尤其重要的是，CAA患者發(fā)生TIA更可能預示著(zhù)面臨有癥狀I(lǐng)CH的高危風(fēng)險。倘若屬于上述特殊情況，讓患者服用阿司匹林或許不具備有利的風(fēng)險/效益比。相反，如果患者同時(shí)存在高血壓、心臟病或高脂血癥等其他危險因素，則Selim和Molina將推薦服用阿司匹林。Selim和Molina承認，目前尚缺之阿司匹林劑量和其他常用抗血小板藥（如氯吡格雷和Aggrenox）對CAA患者ICH風(fēng)險影響的充分評價(jià)，亟需進(jìn)行基于人群的大樣本前瞻性隨機對照試驗，以指導疑似CAA患者的抗血小板治療。

    四、結語(yǔ)

    由于缺乏前瞻性隨機對照試驗，有關(guān)在ICH發(fā)病后，尤其是基線(xiàn)MRI顯示CMBs的ICH幸存者是否應繼續或重啟以阿司匹林為代表的抗血小板治療依然有許多問(wèn)題沒(méi)有答案。首先，并不清楚在ICH發(fā)病后繼續或重啟抗血小板治療是否有益。Flynn等對417例ICH幸存患者出院后應用抗血小板藥與預后事件進(jìn)行了隨訪(fǎng)分析。結果顯示，這些患者的繼發(fā)性缺血事件（缺血性卒中和心肌梗死）比復發(fā)性ICH更多見(jiàn)。在該研究中，總共120例（28.8%）患者在出院后2d——7.5年（中位數14.8個(gè)月）時(shí)開(kāi)始抗血小板治療，其缺血性卒中和心肌梗死風(fēng)險顯著(zhù)降低，而ICH復發(fā)風(fēng)險并未顯著(zhù)增高（HR1.07,95%CI0.24——4.84），提示抗血小板治療帶來(lái)的預防缺血事件的益處可能超過(guò)ICH復發(fā)風(fēng)險的增高。然而，最近由Gathier等對一個(gè)小樣本抗凝治療相關(guān)性ICH患者隊列進(jìn)行的隨訪(fǎng)表明，不論是重啟抗凝治療，還是開(kāi)始抗血小板治療，均有導致包括ICH在內的任何卒中風(fēng)險增高的趨勢。不過(guò)，該研究結果不具有做出臨床推薦的效力，需要增加樣本量進(jìn)一步研究。

    其次，接受抗血小板治療的患者是否易發(fā)生CMBs需要澄清。一項匯總分析顯示，不同研究的結果存在矛盾。例如，基于社區的大樣本鹿特丹研究顯示，抗血小板治療會(huì )顯著(zhù)增高CMBs風(fēng)險。針對ICH患者進(jìn)行的研究顯示，服用阿司匹林者深部CMBs風(fēng)險顯著(zhù)增高（OR2.160,95%CI1.050——4.443）。不過(guò)，也有許多研究顯示抗栓治療并不會(huì )顯著(zhù)增高CMBs風(fēng)險。最近，日本的一項研究顯示，盡管服用阿司匹林與CMBs顯著(zhù)增高相關(guān)，但這種相關(guān)性在校正高血壓后消失。

    再次，在抗栓治療的背景下，基線(xiàn)CMBs陽(yáng)性患者ICH風(fēng)險是否更高同樣沒(méi)有答案。為了澄清這一問(wèn)題，Soo等對接受單一抗栓藥治療（主要為抗血小板藥）的908例急性缺血性卒中患者隨訪(fǎng)26個(gè)月發(fā)現，基線(xiàn)CMBs陽(yáng)性患者后來(lái)發(fā)生ICH的比率（4.4%,11/252）顯著(zhù)高于基線(xiàn)CMBs陰性患者（0.6%,4/656;P<0.001）。然而，近期由Kwa等完成的一項研究則得出了不同的結論，對397例TIA和小卒中患者進(jìn)行為期3.8年的隨訪(fǎng)顯示，雖然抗凝或抗血小板治療可使基線(xiàn)CMBs陽(yáng)性患者的卒中風(fēng)險進(jìn)一步增高，但有癥狀I(lǐng)CH風(fēng)險的增高并未達到統計學(xué)意義。不過(guò)，早期研究顯示，在抗凝或抗血小板治療的背景下，ICH發(fā)生率會(huì )隨著(zhù)CMBs數量的增多而增高：CMB=0個(gè)時(shí)為0.6%、CMBs=1個(gè)時(shí)為1.9%、CMBs=2-4個(gè)時(shí)為4.6%、CMBs>5個(gè)時(shí)為7.6%（P<0.001）；同時(shí)，ICH相關(guān)性死亡風(fēng)險也呈這種趨勢，分別為0.6%、0.9%、1.5%和3.8%（P=0.054）。進(jìn)一步分析顯示，當CMBs>5個(gè)時(shí)，過(guò)高的出血風(fēng)險（7.6%）將會(huì )超過(guò)益處，且ICH相關(guān)性死亡風(fēng)險（3.8%）也超過(guò)缺血性卒中復發(fā)相關(guān)性死亡風(fēng)險（1.3%）。此外，最近Charidimou等對來(lái)自10項隊列研究共3067例患者進(jìn)行種族分層（亞洲人群與西方人群）后發(fā)現，CMBs與亞洲人群ICH顯著(zhù)相關(guān)（OR10.43,95%C14.59——23.72），而與西方人群的相關(guān)性?xún)H具臨界意義（OR3.87,95%CI0.91-16.4;P=0.066）。相反，CMBs與西方人群缺血性卒中復發(fā)風(fēng)險相關(guān)，而與亞洲人群無(wú)關(guān)。這提示，基線(xiàn)CMBs陽(yáng)性與ICH風(fēng)險的相關(guān)性存在種族差異，進(jìn)行抗栓治療時(shí)需予考慮。

    總之，越來(lái)越多的證據表明，CMBs意味著(zhù)存在出血傾向并會(huì )增高ICH風(fēng)險。抗栓治療可能會(huì )增高與CMBs相關(guān)的出血風(fēng)險，尤其是存在ICH高危風(fēng)險傾向的患者（如多發(fā)性CMBs和亞洲人群）。在制定治療決策時(shí)，應將ICH的其他危險因素考慮在內，如高齡、未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病、腎功能和小血管病變（尤其是CAA）。Wang等認為，在選擇抗栓藥時(shí)必須權衡風(fēng)險效益比，“無(wú)害優(yōu)先”原則更適用于面臨最高風(fēng)險的患者。隨著(zhù)更深入和更有針對性的隨機試驗的完成以及先進(jìn)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的廣泛應用，相信會(huì )有助于對ICH發(fā)病后是否應該進(jìn)行抗血小板治療的認識，進(jìn)而優(yōu)化這些患者的二級預防。

    作者：**第二五二醫院急診科 祖國友；**66393部隊門(mén)診部 蘇克江

    來(lái)源：國際腦血管病雜志。2015,23（2）：151-155