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    全球每年大約有45200例淋巴瘤新發(fā)病例，約占所有癌癥新發(fā)病例的3-5%,且呈逐年上升趨勢。盡管由于地理位置差異，各亞型淋巴瘤發(fā)病率差異很大，但超過(guò)90%的成人淋巴瘤來(lái)源于成熟B細胞，其余來(lái)自成熟T細胞。該綜述總結了PD-1途徑的作用機制和目前已有的臨床數據，并討論了未來(lái)PD-1抑制劑在淋巴瘤中的治療。

    相關(guān)資訊：Lancet:PD-1抑制劑治療淋巴瘤的療效（一）PD-1和PD-1表達

    PD-1和PD-1在淋巴瘤中表達的大部分數據來(lái)自于體外試驗或少數不同類(lèi)型淋巴瘤患者——大型混合患者群的一部分。惡性細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞可以表達PD-1,PD-L1或兩者都表達，依賴(lài)于疾病亞型和淋巴瘤微環(huán)境的組成。研究之間和患者之間存在大量可變性（表1）。

    通常，PD-1很少在惡性淋巴細胞中表達，更常見(jiàn)于不同類(lèi)型淋巴瘤的腫瘤浸潤，尤其是濾泡淋巴瘤和標準類(lèi)型的T細胞淋巴瘤。慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤例外，因為PD-1表達可見(jiàn)于循環(huán)惡性細胞和腫瘤微環(huán)境。

    PD-1過(guò)表達在B細胞非霍奇金淋巴瘤中不常見(jiàn)。但是可見(jiàn)于以下疾病：攜帶基因突變（9p24.1）的原發(fā)性縱膈B細胞淋巴瘤——可導致PD-L1和PD-L2上調，E-B病毒陽(yáng)性淋巴瘤——病毒誘導PD-L1表達，T細胞富組織細胞彌漫大B細胞淋巴瘤，一些活化B細胞彌漫大B細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞淋巴瘤。一項研究報道套細胞淋巴瘤，邊緣帶淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤為PD-L1陰性，但是另一項報道，經(jīng)流式細胞術(shù)檢測，大多數循環(huán)套細胞淋巴瘤細胞和細胞系中存在PD-L1過(guò)表達，因此需要進(jìn)一步研究。PD-L2在淋巴瘤的表達描述很少，但是PD-L1較多（表1）。

    【彌漫大B細胞淋巴瘤】

    彌漫大B細胞淋巴瘤是最常見(jiàn)的淋巴瘤類(lèi)型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%.盡管大多數患者經(jīng)標準免疫化學(xué)療法治愈，但是仍有30%的患者死于這一疾病。PD-1和PD-L1表達并不是這種癌癥的普遍特征，盡管如前所述，但是一些報道顯示，特定亞型患者的PD-L1過(guò)表達非常明顯。

    在對一項納入288名患者的大型3期研究的回顧性分析中，患者的可溶PD-L1（在彌漫大B細胞淋巴瘤的漿細胞中可檢測）濃度相比健康者顯著(zhù)升高。30%的患者可溶PD-L1濃度高——定義為止少1.52ng/mL,而且與低濃度PD-L1患者相比，PD-L1濃度高于3年總生存期較差無(wú)關(guān)。同樣的，治療后可溶PD-L1濃度與完全緩解對應。

    但是，漿細胞濃度和腫瘤浸潤淋巴細胞或腫瘤細胞的PD-L1表達無(wú)關(guān)，表明可溶PD-L1反映了宿主免疫反應的范圍，而不是惡性細胞的特定活性。因此，可溶PD-L1可能作為潛在生物標記用于早期復發(fā)檢測，臨床醫生或可用其選擇對PD-L1抑制劑反應的患者。

    【濾泡淋巴瘤】

    濾泡淋巴瘤是最常見(jiàn)的惰性非霍奇金淋巴瘤。盡管濾泡淋巴瘤患者的中位生存期為10或10年以上，但是一部分患者仍因這一疾病而早期死亡。惡性濾泡淋巴瘤細胞通常不表達PD-1或PD-L1,盡管很多腫瘤微環(huán)境中可檢測到PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞。PD-1免疫組織化學(xué)染色在濾泡淋巴瘤中評估疾病預后的價(jià)值尚不清楚。

    腫瘤微環(huán)境發(fā)揮重要作用，尤其是在濾泡淋巴瘤生物學(xué)中。CD4陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞，CD8陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞和循環(huán)T細胞染色，顯示PD-1陽(yáng)性，常見(jiàn)于濾泡淋巴瘤。腫瘤浸潤淋巴細胞的基因表達信號可預測生存期。研究者分析了132名濾泡淋巴瘤患者，其中100名為新診斷患者，32名為首次復發(fā)，通過(guò)免疫染色檢測PD-1和**P3表達。100名新診斷患者中，22名接受利妥昔單抗初始療法。與3級濾泡淋巴瘤相比，1/2級濾泡淋巴瘤中有大量PD-1陽(yáng)性細胞。PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞數高可***預測生存良好，濾泡淋巴瘤轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤降低。

    這些結果與另一項研究結果重復，這項研究納入49名濾泡淋巴瘤患者和11名轉化的彌漫大B細胞淋巴瘤，主要是在使用利妥昔單抗之前診斷的。1/2級濾泡淋巴瘤中的PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞高于3級濾泡淋巴瘤，同樣也高于原發(fā)彌漫大B細胞淋巴瘤或彌漫大B細胞淋巴瘤。對于濾泡淋巴瘤和住哪花濾泡淋巴瘤患者，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞>2.8%的患者生存期長(cháng)于<2.8%的患者（p=0.0032）。

    另一項研究評估了腫瘤微環(huán)境對70名濾泡淋巴瘤患者預后的影響，其中30%曾接受利妥昔單抗治療。研究中制作了預處理腫瘤樣本的組織芯片，使用免疫組織化學(xué)鑒定細胞亞組。隨后這些亞組分為濾泡和濾泡間組。通過(guò)使用多變量模型（包括濾泡淋巴瘤國際預后指標），總評分和濾泡PD-1表達可預測良好預后。

    對于濾泡淋巴瘤患者，大部分患者接受利妥昔單抗，但是預后不同。對于這些患者，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞增加與總生存期較差***相關(guān)。這一關(guān)聯(lián)可能解釋另一項研究的結果，其顯示腫瘤浸潤淋巴細胞的細胞因子誘導信號與相應的外周血T細胞相比降低，表明腫瘤微環(huán)境的T細胞已除盡且無(wú)效。在這項研究中，82%的CD4陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞表達PD-1.而CD4陽(yáng)性外周血T細胞為33%.但是在另一項研究中，評估利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(cháng)春新堿和氫化**的療效，生存期和PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞數無(wú)關(guān)。

    根據這些報道，利妥昔單抗廣泛使用之后，濾泡淋巴瘤微環(huán)境中PD-1表達作為預測因素的價(jià)值仍不清楚。PD-1陽(yáng)性組成的定義不同、不同試驗、不同疾病階段的患者和治療的不同形式對評估濾泡淋巴瘤患者PD-1表達增加了困難。大多數PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞在濾泡輔助T細胞中較常見(jiàn)。但是，PD-1表達并不只存在于CD4陽(yáng)性T細胞。還存在于生發(fā)中心的是**3P陽(yáng)性T濾泡調節細胞，其表型與濾泡輔助T細胞表型相似，但是可抑制濾泡輔助T細胞和巨噬細胞的活性。

    一些研究使用基因表達譜和免疫組織化學(xué)，評估CD4+腫瘤浸潤淋巴細胞在這一疾病中的作用。他們推斷，疾病預后不僅受到細胞數量的影響，而且受位置，活化程度和CD4陽(yáng)性T細胞亞型的影響。重要的是，在濾泡淋巴瘤中，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞中的白介素4誘導信號降低，而PD-1陰性細胞保持細胞因子誘導信號。這表明PD-1抑制劑可能修復濾泡淋巴瘤患者中腫瘤浸潤淋巴細胞的效應功能。

    【T細胞非霍奇金淋巴瘤】

    T細胞淋巴瘤的惡性細胞通常不表達PD-1.唯一例外的是血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤，它強陽(yáng)性，符合它來(lái)源于PD-1陽(yáng)性細胞，還有一種是成人T細胞白血病/淋巴瘤。

    退行性大細胞淋巴瘤和節外NK/T細胞淋巴瘤是僅有的持續表達PD-L1的T細胞淋巴瘤。大多數T細胞淋巴瘤包括外周T細胞淋巴瘤，顯示PD-L1陽(yáng)性可變。大多數T細胞淋巴瘤亞型的腫瘤浸潤淋巴細胞通常是PD-1陰性。但是，有時(shí)會(huì )有PD-L1表達。

    【霍奇金淋巴瘤】

    典型的霍奇金淋巴瘤包含不到1%的癌細胞——被失活T細胞包圍。85%以上的典型霍奇金淋巴瘤中，由于9p24基因突變，腫瘤細胞過(guò)表達PD-L1和PD-L2可見(jiàn)于原發(fā)縱膈B細胞淋巴瘤。這一突變引發(fā)PD-L1和PD-L2基因**增加。另外，在E-B病毒陽(yáng)性典型霍奇金淋巴瘤中，來(lái)自E-B病毒編碼基因的異常信號可使PD-L1上調。霍奇金/ ReedSternberg細胞過(guò)表達B7-1可綁定PD-L1和PD-L2.

    霍奇金淋巴瘤的惡性細胞通常不表達PD-1,但是PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞被報道。PD-1陽(yáng)性細胞的特征玫瑰形式可見(jiàn)于主要結節狀淋巴細胞，則霍奇金淋巴瘤是可以確診的。在典型霍奇金淋巴瘤中，循環(huán)PD-A陽(yáng)性T細胞的數量與疾病活性相關(guān)。RNA指紋識別一直成功用于鑒定典型霍奇金淋巴瘤中，CD4陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1信號抑制作用。

    霍奇金淋巴瘤中PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞增加的意義仍不太清楚。在一項研究中，結果與疾病預后較差相關(guān)。但是在另一項研究中，PD-1陽(yáng)性腫瘤浸潤淋巴細胞數量太少不足以作出解釋。

    編譯自：Programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. Lancet Oncol. 2015.5