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    作者  1復旦大學(xué)中山醫院消化科；2上海中醫藥大學(xué)肝病研究所；3首都醫科大學(xué)附屬**肝病中心  郭津生1,劉成海2,尤紅3

    過(guò)去幾十年中，科學(xué)家們對肝纖維化發(fā)生的細胞和分子機制的了解逐漸深入。其中，已經(jīng)識別活化肝星狀細胞是受損肝臟進(jìn)展為纖維化時(shí)的疤痕組織的主要細胞來(lái)源，同時(shí)已經(jīng)認識到識別這一過(guò)程中的關(guān)鍵細胞因子將有助于設計新的抗肝纖維化治療。一些抗纖維化藥物已在培養活化的肝星狀細胞和實(shí)驗性肝纖維化模型中被證明有效。抗病毒試驗中肝硬化可逆性證據提示，肝臟具有吸收疤痕的能力。目前，幾項抗肝纖維化的臨床試驗正在進(jìn)行，如果有一個(gè)被證明有效，就將預示抗肝纖維化治療取得了突破性進(jìn)展。

    1、不同類(lèi)型肝細胞在肝纖維化和肝硬化中的作用在肝纖維化進(jìn)展中起到重要作用的細胞可分為三類(lèi)：①效應細胞：包括肌成纖維細胞，主要來(lái)源于肝星狀細胞及門(mén)脈成纖維細胞，少數來(lái)源于其他細胞群體（肝包膜附近的間皮細胞），效應細胞可以直接產(chǎn)生疤痕進(jìn)展所需細胞外基質(zhì)和分泌型物質(zhì)；②指導細胞：包括膽管細胞、肝細胞和血竇內皮細胞，該類(lèi)細胞提供促肝纖維化發(fā)生信號，直接調節肝臟肌成纖維細胞的激活；③調節細胞：包括一系列炎癥細胞如庫普弗細胞和循環(huán)來(lái)源的巨噬細胞，直接和間接修飾效應細胞的活性，在肝損傷或修復中根據環(huán)境發(fā)揮調節作用。

    2、肝纖維化的雙向性

    實(shí)驗動(dòng)物模型及人慢性肝病特別是慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治療研究均證實(shí)肝纖維化甚至肝硬化具有可逆性。其機制包括：①單核/巨噬細胞的轉變：從促纖維化發(fā)生細胞轉變?yōu)槔w維化溶解表型細胞；②肝星狀細胞的逆轉：肝星狀細胞逆轉到無(wú)活性但有別于靜息的促肝星狀細胞表型，這種細胞在再次損傷后易于再激活；③一些調節基質(zhì)沉積和清除的動(dòng)態(tài)平衡因素：例如纖維溶解性基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其抑制劑（TIMP）；④其他關(guān)鍵因素：如纖維性膠原的交聯(lián)，可增加對降解的抵抗，主要由賴(lài)氨酸氧化酶-2（LOXL2）介導。這些機制支持合理的治療不僅應重視防止或抑制纖維化進(jìn)展，也應重視促進(jìn)已形成的纖維化的吸收。

    3、抗肝纖維化藥物靶點(diǎn)及藥物設計

    抗肝纖維化藥物靶點(diǎn)可能在一個(gè)或多個(gè)器官保守。為了識別最理想的抗肝纖維化藥物靶點(diǎn)，研究者提出了核心與調節通路的概念。核心通路在不同器官和種屬中保守；而調節通路可能局限于特異的細胞類(lèi)型或器官。可能的核心通路組成包括LOXL2、αv 整合素、TGF-β 及其下游信號效應分子結締組織生長(cháng)因子（CTGF），針對這些靶點(diǎn)的藥物正在臨床試驗中被評估。

    如何讓藥物準確作用于靶點(diǎn)？研究人員已經(jīng)發(fā)明了細胞特異的載體方法，如將抗肝纖維化藥物與小分子配體（如 PDGFRβ及** II 受體結合肽）偶聯(lián)，可以有效定向于活化的肝星狀細胞，進(jìn)而能有效傳遞藥物和生物制劑（如細胞因子、siRNA）到肝纖維化關(guān)鍵靶細胞--肝星狀細胞、肌成纖維細胞和肝巨噬細胞。

    ⑴定向于纖維化發(fā)生事件

    TGF-β1 信號在所有器官纖維化發(fā)生中均起到重要作用，但全身抑制TGF-β1 可促進(jìn)炎癥并產(chǎn)生對肝臟實(shí)質(zhì)及前體細胞的不利影響，定向其激活的特定步驟可能對抗纖維化有效。此外，TGF-β1 信號下游中有擴大其信號作用的分子--CTGF,CTGF的單克隆抗體（FG-3019）抗肺纖維化的臨床試驗正在進(jìn)行中。

    細胞外基質(zhì)是一個(gè)對細胞行為起到重要影響的高動(dòng)力環(huán)境。許多對纖維化有關(guān)鍵調節作用的細胞-細胞和細胞-基質(zhì)相互作用由整合素家族的細胞黏附分子成員介導，其中在人類(lèi)有已知24個(gè)成員（由18個(gè)不同的α亞單位和8個(gè)β亞單位組成的非共價(jià)α/β異二聚體）。整合素代表了細胞外基質(zhì)、炎癥細胞、成纖維細胞和實(shí)質(zhì)細胞之間相互作用的主要模式，參與了控制組織纖維化的初始、維持和吸收的全過(guò)程。除了對細胞增生和存活的直接作用，整合素還可加強可溶性生長(cháng)和存活因子信號，如TGF-β1以無(wú)活性形式分泌和與細胞外基質(zhì)結合，整合素αvβ6及αvβ8在激活無(wú)活性TGF-β1中起到關(guān)鍵作用。使用整合素小分子抑制劑和功能性阻斷抗體可能成為抗肝纖維化的有效治療方法。

    **素受體CB1及CB2是G-蛋白偶聯(lián)受體及內**素系統組成成份。在慢性肝病肝纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵步驟中起到作用，分子靶向**素受體具有抗纖維化治療潛能。CB1受體在肝肌成纖維細胞的表達促進(jìn)纖維化發(fā)生。第一代CB1拮抗劑因會(huì )引起抑郁癥而被撤出臨床使用。目前的研究主要開(kāi)發(fā)不通過(guò)血腦屏障的CB1拮抗劑。總體而言，聯(lián)合CB1拮抗劑及CB2類(lèi)似物的治療可能是理想的多靶點(diǎn)抗纖維化方法。

    非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝纖維化主要與胰島素抵抗、2型糖尿病、肝細胞脂毒性死亡及腸生態(tài)失調相關(guān)，因此NASH治療策略除改變生活習慣外，還包括改善胰島素信號或緩解肝細胞氧化應激（如白藜蘆醇，已進(jìn)入臨床試驗）、法尼酯受體（FXR）**、聯(lián)合過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）**、促纖維化hefgehog信號特異性抑制劑、益生菌或微生態(tài)轉移調節改變的腸道微生態(tài)。

    氧化應激是纖維化主要的誘發(fā)因素，減少氧化損傷可改善肝功能和纖維化發(fā)生。NADPH 氧化酶（NOX）在心、肺、腎等臟器纖維性疾病中作為反應性氧自由基（ROS）的來(lái)源，目前已被作為藥物治療靶點(diǎn)。NOX是一組具有已知7個(gè)同源體的酶。NOX1、NOX 2 及NOX4的激活在肝星狀細胞激活中起到關(guān)鍵作用，NOX4還可誘導肝細胞凋亡。使用GKT137831定向NOX1/NOX4,可減輕動(dòng)物模型肝纖維化及肺纖維化，并已在糖尿病腎纖維化患者中開(kāi)展II期臨床試驗。

    ⑵定向纖維化逆轉

    肝纖維化逆轉過(guò)程中，肌成纖維細胞發(fā)生衰老和凋亡或獲得靜息表型。其中起關(guān)鍵調控作用的因素正在研究中，如PPARγ在重建靜息表型、而 LOXL2 在基質(zhì)硬度和膠原交聯(lián)中起到作用，LOXL2抑制劑正在用于肺纖維化患者的臨床試驗中。

    肝損傷后單核/巨噬細胞的募集和激活是纖維化發(fā)生和逆轉的中心事件。在鼠和人類(lèi)慢性肝損傷時(shí)，持續性炎癥誘導肝纖維化發(fā)生。肝臟巨噬細胞（傳統稱(chēng)為庫普弗細胞）能通過(guò)釋放促炎癥性細胞因子和趨化因子以及激活肝星狀細胞持續炎癥反應。肝巨噬細胞是顯著(zhù)異源性免疫細胞群體，在損傷的自穩、疾病進(jìn)展和逆轉中具有多種功能。定向巨噬細胞募集或極化可能成為抗纖維化治療方法。巨噬細胞亞群功能的異源性在人類(lèi)還未充分闡明。最近的研究嘗試通過(guò)阻斷CCL2或CCR2抑制Ly-6C+炎癥性單核細胞內流，調節肝巨噬細胞使其向促進(jìn)纖維化逆轉的“恢復性”亞群極化，以達到抗肝纖維化目的。

    基于肝纖維化進(jìn)展和逆轉的動(dòng)態(tài)本質(zhì)，定向于促纖維化發(fā)生的核心通路、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和積聚以及特定的細胞類(lèi)型的聯(lián)合治療可能是必要的，但需避免藥物的脫靶效應或對肝實(shí)質(zhì)細胞和肝外組織的毒性作用。抗纖維化/肝硬化的治療也需根據原發(fā)病病因、肝病分期和分級以及肝功能受影響程度采用個(gè)體化方案。