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    文章作者：施映楓 王莉 徐柳青 莊守綱 嚴海東 劉娜

    尿酸是人類(lèi)嘌呤化合物代謝的終末產(chǎn)物，嘌呤代謝紊亂可增加高尿酸血癥的發(fā)生率，在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L,女性局于360μmol/L,即稱(chēng)為高尿酸血癥（hyperuricemia）。

    最近的13項流行病學(xué)研究也評價(jià)了血尿酸水平與慢性進(jìn)展性腎病之間的關(guān)系，其中8項研究證實(shí)了血尿酸與腎病進(jìn)展相關(guān)。

    在規模最大的1項研究中，隨訪(fǎng)對象為美國腎病數據庫系統的177570例患者，隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)達25年，研究發(fā)現，血尿酸水平增高的患者發(fā)生慢性腎臟病（CKD）的風(fēng)險是尿酸正常患者的2.14倍。

    同樣，在人群動(dòng)脈粥樣硬化危險性試驗中，血尿酸每增高59.5μmol/L,CKD發(fā)生的風(fēng)險增加7%——11%.Liu等的1項研究選取了788例接受了冠脈造影但腎功能正常的受試患者，將其分成高尿酸血癥組和血尿酸正常范圍組，研究表明高尿酸血癥是患者發(fā)生急性腎損傷的高危因素，并且大部分患者需要腎臟替代治療。

    在國內，高尿酸血癥患者中，并發(fā)腎病的發(fā)生率達15.1%,而血尿酸正常的人群高尿酸血癥腎損害的發(fā)生率僅為2.9%.上述流行病學(xué)研究在很大程度上都說(shuō)明高尿酸血癥是腎臟疾病發(fā)生的一個(gè)重要危險因素。

    我們課題組致力于CKD發(fā)生機制研究，在表觀(guān)遺傳、細胞信號通路調控CKD進(jìn)展方面做了部分工作，近期我們更加關(guān)注高尿酸血癥腎臟損害發(fā)生機制及防止研究。因此，本文將針對高尿酸血癥形成的病因及高尿酸血癥腎損害的發(fā)生機制研究的最新進(jìn)展作一綜述。

    一、局尿酸血癥的病因

    高尿酸血癥按照血尿酸升高的原因不同，可分為原發(fā)性高尿酸血癥和繼發(fā)性高尿酸血癥。原發(fā)性高尿酸血癥發(fā)生機制近期的研究熱點(diǎn)集中在尿調節素（UM0D）基因突變，不同國家與地區均有新的研究報道。

    （一）原發(fā)性高尿酸血癥

    在原發(fā)性高尿酸血癥發(fā)生機制的研究中，國內外學(xué)者均致力于UM0D基因突變研究。UM0D作為一種糖蛋白，其相對分子質(zhì)量為95000,健康人群每天分泌的正常值為20?70mg,是尿液中占比重最多的蛋白。UM0D基因的16號染色體12.3區域（16P12.3）突變可以導致“尿調節素貯積病”.

    研究證明，家族性幼年高尿酸血癥性腎病I型（family with juvenile hyperuricemic nephropathy1,FJHN1）是常染色體顯性遺傳疾病，其是一種與UMOD基因突變密切有關(guān)的疾病，由異常的UM0D在管狀細胞中沉積所導致，臨床主要表現為高尿酸血癥腎損害和痛風(fēng)性關(guān)節炎最近，韓國和日本學(xué)者應用基因檢測方法，又發(fā)現了UM0D基因的新的突變位點(diǎn)（c.187T>C）和（T688C）。

    1.尿酸生成過(guò)多：

    即內源性尿酸生產(chǎn)過(guò)多，規定在超過(guò)5d低嘌呤飲食（<3mg/d）的情況下，患者尿液中尿酸含量仍大于600mg者就定義為尿酸生產(chǎn)過(guò)多。

    其機制可能與酶基因突變有關(guān)，在尿酸生成過(guò)程中起促進(jìn)作用的一些酶數量與活性增加和（或）起抑制作用的相關(guān)酶的數量和活性降低。

    相關(guān)酶基因有以下幾類(lèi)：次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤核糖轉換酶（HGPRT）；磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶（PRPP）合成酶；次黃嘌呤、黃嘌呤氧化酶（XO）；N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）；葡萄糖-6-磷酸酶等2.尿酸排泄減少：

    尿酸鹽作為極性分子，它不能像水或者其他離子型電解質(zhì)一樣自由的通過(guò)細胞膜，因此，尿酸鹽在近曲腎小管處的重吸收和分泌過(guò)程需要轉運蛋白的協(xié)助，完成離子通道的主動(dòng)轉運過(guò)程。

    而已知的相關(guān)轉運蛋白有：（1）位于近段腎小管的尿酸特異性轉運蛋白（UAT）；（2）有機陰離子轉運蛋白家族，其中0AT1位于近端腎小管S2段的基底側，0AT3位于近段腎小管、髓襻升支粗段；（3）位于腎小管刷狀緣側的人尿酸轉運蛋白URAT1.

    這些處于不同部位的轉運蛋白分別擔負著(zhù)尿酸鹽的重吸收、分泌等功能。任何參與尿酸轉運的蛋白質(zhì)基因突變和（或）基因多態(tài)性改變、功能障礙都會(huì )導致其表達量變化或功能失調，最終導致尿酸排泄減少。

    URAT1是調控尿酸轉運的最重要的蛋白之一，編碼URAT1的基因是SLC22A12.Ichida等對日本人群的基因研究發(fā)現SLC22A12基因的變異可導致血尿酸水平下降。

    Hosoyamada等利用pMClneo-polyA改變小鼠的SLC22A12基因外顯子的14位點(diǎn)，成功制備出SLC22A12基因敲除小鼠，結果發(fā)現基因敲除小鼠尿液中尿酸鹽和肌酐的濃度顯著(zhù)高于正常對照組，血液中的尿酸鹽的濃度與正常組比較無(wú)差異，研究表明基因敲除小鼠的腎臟尿酸重吸收功能減弱。

    （二）繼發(fā)性高尿酸血癥

    1.尿酸生成過(guò)多：

    即獲得性尿酸增加。（1）嘌呤代謝增加：血液疾病如慢性溶血性貧血、紅細胞增多癥、骨髓增生性疾病以及在一系列化療或放療過(guò)程時(shí)。同時(shí)過(guò)度的運動(dòng)和處在癲癇狀態(tài)的患者，其肌肉ATP的降解速度加快，導致嘌呤代謝增高。（2）核苷酸轉化增加：常見(jiàn)于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液疾病的化療、放療治療中，大量破壞的白細胞加快了核酸的代謝，引發(fā)繼發(fā)性高尿酸血癥。（3）高嘌呤飲食。（4）酗酒。（5）過(guò)度肥胖。

    2.尿酸排泄減少：

    即腎臟排泄尿酸的量減少。尿酸在腎臟中的代謝是通過(guò)一系列步驟和途徑完成的，而每一步所占的比重又各不相同，其中全部尿酸都經(jīng)過(guò)腎小球濾過(guò)，絕大部分在腎小管重吸收，半數尿酸在腎小管再分泌，40%在分泌后進(jìn)行再次重吸收。最后只有8%——12%的尿酸通過(guò)腎小球濾過(guò)隨尿液排出體外。

    一旦這幾個(gè)步驟沒(méi)有完成其預期效果或者是受到一些外界因素影響如高血壓、藥物、細胞外液量、有機酸增多性疾病時(shí)，就會(huì )影響腎臟對尿酸的排泄。

    二、高尿酸血癥腎臟損害的發(fā)生機制

    近期，關(guān)于高尿酸血癥腎臟損害的發(fā)生機制研究已經(jīng)受到腎臟病學(xué)者的廣泛關(guān)注。其發(fā)生機制主要包括高尿酸血癥的直接損傷和間接損傷引起腎臟結構和功能改變，導致終末期腎臟疾病的發(fā)生。

    目前，高尿酸血癥腎臟損害機制研究熱點(diǎn)主要集中在高尿酸血癥的間接損傷，包括血尿酸增高對血管內皮的損傷、高尿酸導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、高尿酸血癥**炎性反應級聯(lián)反應、高尿酸血癥導致機體代謝綜合征發(fā)生、高尿酸血癥引起腎臟腎小管上皮細胞轉分化為腎間質(zhì)成纖維細胞等，加重慢性腎臟病進(jìn)展。

    （一）高尿酸血癥的直接損傷

    由于原發(fā)性或繼發(fā)性高尿酸血癥使體內的血尿酸濃度異常增高，當體液pH值為7.4時(shí)，絕大多數尿酸（超過(guò)95%）在血漿，腎小球濾過(guò)液和腎間質(zhì)中將解離成尿酸鹽離子。

    在pH值、逆流倍增機制和高濃度尿酸鹽離子（大于500μmol/L）的共同作用下，尿酸轉換為單鹽-水化合物或尿酸鹽結晶，并大量沉積在腎小管和腎間質(zhì)中，造成腎臟的實(shí)質(zhì)性損害，如炎性反應和纖維化的形成。

    同時(shí)高尿酸血癥形成的尿酸結石對腎臟的直接損傷就是梗阻，以及梗阻引發(fā)的一系列如感染、出血、積水、惡性變等并發(fā)癥。

    （二）高尿酸血癥的間接損傷

    通過(guò)腺嘌呤法、酵母法促進(jìn)尿酸生成增多，或是抑制尿酸排泄，以及基因重組法建立高尿酸血癥大鼠模型，研究證實(shí)這一類(lèi)高尿酸血癥大鼠更易發(fā)生腎臟肥大、蛋白尿、間質(zhì)纖維化、腎小球硬化癥、人球小動(dòng)脈病變等同時(shí)，研究發(fā)現高尿酸血癥加重腎臟損傷是通過(guò)多種機制共同實(shí)現的，包括RAS系統的激活、炎性反應、腎小管上皮細胞轉分化、促進(jìn)血管平滑肌細胞和血管內皮細胞的增殖、血液粘稠度增加和代謝異常等。

    1.高尿酸血癥與血管病變：

    在血管平滑肌細胞上存在的尿酸鹽轉運通道（URAT1）對丙磺舒特異性敏感，尿酸通過(guò)此陰離子通道進(jìn)入血管平滑肌細胞后，首先接觸并激活的是MAPK通路，**特異性的絲裂原活化蛋白激酶，導致C0X-2高表達，并上調血小板源性生長(cháng)因子促進(jìn)血管平滑肌細胞的增殖。

    研究顯示，在高尿酸血癥患者的腎臟組織中檢測到單核細胞趨化蛋白l（MCP-l）的表達量高于正常值，也同樣導致血管平滑肌細胞增殖、巨噬細胞浸潤，加重腎臟損害。

    在一項動(dòng)物實(shí)驗研究中，研究者給高尿酸血癥大鼠口服別嘌醇或苯溴馬龍來(lái)降低其血尿酸水平，提高NO水平，最終結果可明顯逆轉血壓的升高和減輕腎功能損傷。從而證明NO對于血管內皮細胞有保護作用，而血尿酸水平與NO降低以及血管內皮細胞損傷程度這三者之間呈線(xiàn)性相關(guān)。

    進(jìn)而有學(xué)者在研究尿酸對血管內皮細胞作用機制中，發(fā)現人體內的尿酸和NO水平存在著(zhù)動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。由于尿酸有作為抗氧化劑的能力，所以異常增高的尿酸會(huì )和NO產(chǎn)生氧化還原反應，導致對人體有益的NO被大量的消耗。

    因此高尿酸血癥患者體內的高尿酸水平可以通過(guò)多種途徑降低內皮細胞的NO水平，導致血管內皮細胞功能異常，血管舒張作用減弱，進(jìn)而引起高血壓和血管病變。

    此外，尿酸導致的血管病變還表現在尿酸可增加血液粘稠度。由于尿酸屬于弱酸，在血漿中無(wú)法完全溶解，不能溶解的尿酸以尿酸單鹽的形式存在。

    一旦PH或者溫度發(fā)生改變時(shí)，這部分的單鹽就可轉換為無(wú)定形的尿酸鈉微小結晶。這些細小的沉淀可使血漿粘稠度增加，提高了血栓形成的風(fēng)險，引起腎臟損害。

    2.高尿酸血癥與RAS:

    在國外的一項研究中發(fā)現，在CKD患者中，使用別嘌呤醇治療高尿酸血癥后，可使血壓明顯下降，并在一定程度上抑制了腎功能的進(jìn)展。而當別嘌呤醇的治療停止后，研究人員觀(guān)察到患者的血壓又持上升趨勢，且腎臟損害進(jìn)一步加重。

    并且這一現象只能在那些沒(méi)有事先接受血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）的患者中出現，從而證明腎素-血管緊張素系統（RAS）在高尿酸血癥對高血壓和腎臟損害的影響機制中起重要作用。

    異常激活的RAS系統和腎小球內的“三高”現象共同降低了腎小管內皮細胞的功能，引發(fā)腎臟損傷，并最終發(fā)展為腎衰竭等終末病變。

    3.高尿酸血癥與炎性反應：

    在尿酸通過(guò)炎性反應級聯(lián)反應導致尿酸性腎病的發(fā)生機制中，Toll樣受體（TLRs）在其中發(fā)揮了重要作用。最近的研究發(fā)現，TLRs能識別尿酸結晶釋放的被稱(chēng)為“危險信號（DAMPs）”的蛋白質(zhì)成分。

    一部分尿酸鈉結晶直接識別并激活TLRs,其余則通過(guò)信號通路間接激活TLRs,且需要結合素、Cm6、Fc受體或CD14的參與，最終激活NF-kB.而NF-kβ又參與了MyD88依賴(lài)性途徑的活化和轉位，完成炎性反應的信號轉導過(guò)程。

    并在此過(guò)程中激發(fā)了特定基因序列的表達和炎性因子的生成，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素l（IL-l），從而介導痛風(fēng)性關(guān)節炎和高尿酸腎損害的發(fā)生。Liu-Bryan等在急性痛風(fēng)性炎性反應的小鼠模型中，對做了基因敲除的TLR-2-/-、TLR-4-/-、MyD88-/-的同基因型的小鼠注射了尿酸鈉結晶。

    結果證實(shí)，無(wú)論體內還是體外實(shí)驗，都發(fā)現炎性因子的表達受到了顯著(zhù)的抑制，即TLRs參與的炎性反應在這些小鼠模型中沒(méi)有得到體現。

    尿酸介導的血管炎性反應是高尿酸腎損害的另一重要機制。在血管平滑肌細胞中，血尿酸**誘導血管平滑肌的增殖，同時(shí)還可上調C反應蛋白和單核細胞趨化蛋白1的表達來(lái)促進(jìn)炎性反應的發(fā)生，引起血管內皮功能的損傷，從而加重腎臟損害。

    4.高尿酸血癥與代謝綜合征：

    代謝綜合征（metabolicsyndrome,MS）是一組臨床癥候群，他不是單一疾病引起的，而是一系列相關(guān)疾病的共同結果，如高血糖、胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、高血壓等，并嚴重影響人類(lèi)健康。

    而很多研究也證實(shí)了，高尿酸血癥與代謝綜合征的眾多病因如高血糖、肥胖、血脂異常、高血壓以及胰島素抵抗有一定關(guān)聯(lián)。我們課題組蔣茜等，應用腺嘌呤（0.1g.kg-1.d-1）聯(lián)合氧嗪酸鉀（1.5g.kg-1.d-1）混懸液每日早晚兩次灌胃給藥，成功建立大鼠高尿酸腎病動(dòng)物模型，發(fā)現高尿酸腎病大鼠血脂明顯升高。

    雖然高尿酸血癥導致的代謝綜合征沒(méi)有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的腎臟疾病，但不可否認的是MS中的高血脂、高血壓、高血糖都會(huì )加重腎臟的負擔以及CKD的進(jìn)展。

    同時(shí)高尿酸血癥和代謝綜合征之間存在著(zhù)惡性循環(huán)的關(guān)系，彼此都會(huì )加重對方的危害程度。如研究表明，高血壓，特別是收縮壓對高尿酸血癥的影響較大。

    在胰島素抵抗的研究中，也證實(shí)了中心性肥胖者常合并有一定程度的胰島素抵抗，導致高胰島素血癥，胰島素不僅干擾脂質(zhì)代謝，加重血脂代謝紊亂，還可促進(jìn)腎小管對尿酸的重吸收，從而加重高尿酸血癥。

    5.高尿酸血癥與腎小管上皮細胞轉分化：

    腎小管上皮細胞表型轉化、α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smoothmuscleactin,ot-SMA）表達、大量細胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生、在腎臟間質(zhì)堆積是腎間質(zhì)纖維化的重要發(fā)生機制。

    研究顯示，高尿酸血癥腎損害大鼠模型中，a-SMA表達顯著(zhù)上調，E-cadherin蛋白表達顯著(zhù)下調；別嘌醇處理的尿酸性腎病大鼠，腎小管上皮細胞轉分化標志物α-SMA表達顯著(zhù)下調，E-cadherin蛋白表達下調；在體外培養的腎小管上皮細胞中，尿酸**腎小管上皮細胞轉分化，尿酸轉運蛋白抑制劑可抑制尿酸**的腎小管上皮細胞轉分化。證實(shí)高尿酸血癥可能通過(guò)誘導腎小管上皮細胞表型轉化，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。

    三、小結與展望

    綜上所述，高尿酸血癥腎臟損害包括血尿酸增高所致的直接損傷和間接損傷兩類(lèi)發(fā)生機制。直接損傷即機械性損傷是高尿酸血癥導致**管腎間質(zhì)尿酸鹽結晶形成所致的腎臟損傷；間接損傷是指高尿酸血癥通過(guò)促進(jìn)細胞表型轉化、炎性反應級聯(lián)反應、RAS系統的激活、抑制NO的表達、促進(jìn)血管平滑肌細胞增殖等作用導致腎臟病變；反之腎臟病變降低了尿酸的排泄率，血尿酸水平進(jìn)一步升高。

    兩種機制對腎臟產(chǎn)生的損害，致使腎小球濾過(guò)率下降，并最終導致腎臟纖維化和腎衰竭，同時(shí)隨著(zhù)腎臟疾病的進(jìn)展會(huì )導致血尿酸進(jìn)一步的升高，二者互相促進(jìn)。

    高尿酸血癥是多基因參與的遺傳性疾病，高尿酸血癥對腎臟的損害也由多種機制共同參與，其中一些具體致病機制尚未完全研究清楚，且尿酸增多的機制受環(huán)境因素影響較大，其發(fā)病因素眾多，又與多種疾病關(guān)系密切，很多方面都有待進(jìn)一步的研究。

    在今后的研究中，應著(zhù)重于基因分析、代謝通路與環(huán)境因素相結合，并在臨床病例中多實(shí)踐和運用計算機信息技術(shù)的分析能力，這些可能會(huì )成為該疾病研究的發(fā)展趨勢。