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    腦卒中與他汀類(lèi)藥物的關(guān)系已經(jīng)在近幾年的流行病學(xué)研究中被確認，并逐漸引起臨床醫生的重視。有研究發(fā)現在腦卒中治療中，早期或大劑量使用他汀類(lèi)藥物能顯著(zhù)獲益，這除了他汀類(lèi)藥物有效的降脂效果外，其多效性效應起到了重要作用，對認清腦卒中和他汀類(lèi)藥物之間關(guān)系非常必要。盡管有報道稱(chēng)他汀類(lèi)藥物有可能會(huì )增加顱內出血風(fēng)險，又或者存在肌病及轉氨酶升高等不良反應，但他汀類(lèi)藥物還是安全的，且對于缺血性腦卒中患者而言，服用他汀類(lèi)藥物帶來(lái)的獲益更明顯。現就近年有關(guān)腦卒中與他汀類(lèi)藥物之間的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

    慢性病，尤其是血管疾病，是首要的導致致死、致殘的原因。雖然目前腦卒中得到預防和治療，但在發(fā)達國家中，仍是最大的致殘原因。在一些發(fā)達國家中，一級預防得到了較好實(shí)施，但是在1/3的既往有腦卒中和短暫慢腦缺血發(fā)作（TIA）史的患者中，二級預防還未得到很好的實(shí)施。在中國的中老年人群中，腦血管病也是死亡和致殘的主因，甚至相對于西方國家而言，致死率和致殘率更高。如今，在中國約有700萬(wàn)腦血管病患者，其中70%為缺血性腦卒中。目前，明確既往有腦卒中史的患者在未來(lái)十年中，再次腦卒中的風(fēng)險有43%.因此，面對如此高發(fā)病率，中國也應該和其他中低收入國家一起，開(kāi)始評估預防腦血管疾病中的一些模式。在治療腦卒中的指南中推薦所有有過(guò)一次急性缺血性腦卒中或TIA史的患者應該予以3種藥物預防止療：降血壓、抗血小板聚集和他汀類(lèi)藥物。過(guò)去10年里，大量證據明確闡述了他汀類(lèi)藥物能很好改善缺血性腦卒中患者的預后。

    一、他汀類(lèi)藥物的作用機制

    他汀類(lèi)藥物是3羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，能降低膽固醇，改善動(dòng)脈粥樣硬化，減少心血管病發(fā)病率和病死率。他汀類(lèi)藥物減少內源性膽固醇的合成，增加低密度脂蛋白（LDL）受體表達，使得LDL-C清除和攝取增加。機制是他汀類(lèi)藥物和HMG-CoA結構同源，后者競爭性的取代了酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑以達到抑制膽固醇合成的目的。還能減少肝臟儲存，增加LDL受體合成。動(dòng)物模型揭示了他汀類(lèi)藥物通過(guò)增加一氧化氮（NO）而增加腦血流、抗谷氨酸興奮性毒性，使得血管和神經(jīng)再生。更重要的是他汀類(lèi)藥物有多效性效應，能改善內皮功能，減輕炎癥反應，增加血小板穩定性，抗血小板聚集。他汀類(lèi)藥物的多效性作用機制是通過(guò)抑制了類(lèi)異戊二烯的中間物，阻斷甲戊二羥酸途徑和干擾小G蛋白功能。小G蛋白包括Ras、Rac1、RhoA,參與了血管相關(guān)的幾個(gè)信號通路。這些通路調制活性氧（ROS）的生成：NADPH氧化酶（respiratory burst oxidase homologue,Rboh）和內皮素-1降低內皮一氧化氮合酶（eNOS）mRNA穩定性并解偶聯(lián)；也調節血管緊張素1受體基因表達。他汀類(lèi)藥物激活PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）/Akt信號來(lái)發(fā)揮NO生物利用度的附加效應，增大eNOS磷酸化作用，減少內皮素-1.這使得ROS和NO的產(chǎn)生和利用發(fā)生變化，從而增加了血管舒張，促進(jìn)血管再生，減少氧化應激和炎癥反應。

    二、他汀類(lèi)藥物的分類(lèi)

    目前市場(chǎng)上常見(jiàn)的他汀類(lèi)化合物主要有：阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、氟伐他汀（fluvastatin），見(jiàn)表1.除了化學(xué)組成不同，分解代謝也多樣化。阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀由細胞色素P450 3A4代謝；氟伐他汀和瑞舒伐他汀由細胞色素P450 2C9代謝；普伐他汀被硫酸鹽降解。西立伐他汀（serivastatin）由于在2001年報道有致命性橫紋肌溶解癥，故已經(jīng)退出市場(chǎng)。匹伐他汀（pitavastatin）由日本科學(xué)家在2003年合成，但目前只能在印度和韓國市場(chǎng)中見(jiàn)到。親水性他汀（如瑞舒伐他汀、普伐他汀）主要是通過(guò)一種化學(xué)有機陰離子，運輸多肽，被肝臟攝取。反之，親脂性他汀可以在肝外細胞膜中被動(dòng)擴散。這樣，親脂性他汀（如阿托伐他汀，辛伐他汀等）能更好的穿過(guò)血腦屏障，與中樞腦區相反應，影響交感、副交感神經(jīng)系統的活動(dòng)。這樣親脂性的他汀類(lèi)藥物持續的起到減少交感神經(jīng)輸出的作用，這種作用調節中樞腦區的氧化應激，影響了自主神經(jīng)系統，減少ROS,增加NO產(chǎn)生，這與腦血管疾病的病死率有關(guān)。

    三、近年來(lái)他汀類(lèi)藥物的相關(guān)研究

    許多研究指出，在腦卒中發(fā)生前后使用他汀類(lèi)藥物，能降低病死率，改善長(cháng)遠期結局。缺血性腦卒中患者住院期間使用他汀類(lèi)藥物能降低一些復合結果的再發(fā)，包括腦卒中、缺血性心臟病和全因死亡，而缺血性腦卒中治療過(guò)程中終止他汀類(lèi)也會(huì )帶來(lái)一些不良后果，如急性缺血性腦卒中發(fā)生后1年全因病死率會(huì )達到50%.

    在多個(gè)觀(guān)察到的流行病學(xué)研究中發(fā)現，血清中高水平的總膽固醇及LDL-C和腦卒中風(fēng)險相關(guān)。在缺血性腦卒中發(fā)生后使用他汀藥物可以減少風(fēng)險。基于NCEP ATPⅢ，治療血脂異常的主要目標是LDL-C,就目前所知的心血管風(fēng)險因素[吸煙、高血壓病，高密度脂蛋白（HDL-C） <40 mg?dL-1、男性<55歲或女性<65歲發(fā)生冠心病（CHD）],還有CHD等危癥[糖尿病、其他形式的動(dòng)脈粥樣硬化、腹主動(dòng)脈瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）],其中有0或1個(gè)風(fēng)險因素的目標人群LDL-C而言<160 mg?dL-1,有2個(gè)風(fēng)險因素的人群LDL-C降至130 mg?dL-1,那么10年心腦血管事件風(fēng)險將會(huì )<20%.有CHD高危因素或者一個(gè)CHD等危癥，或2個(gè)CHD風(fēng)險因素的患者，由于10年風(fēng)險將>20%,推薦LDL-C目標控制在100 mg?dL-1以下。

    2006年的積極降低膽固醇預防卒中再發(fā)（SPARCL）研究中，通過(guò)對4 731例服用阿托伐他汀的患者檢測LDL-C水平，平均隨訪(fǎng)4.9年，提示每日給予阿托伐他汀80 mg?d-1相對安慰劑組可全面降低16%的腦卒中再發(fā)，5年時(shí)間跨度的絕對風(fēng)險降低2.2%,而動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)獲益更明顯。降低50%LDL-C將降低31%的腦卒中風(fēng)險，LDL-C <70 mg?dL-1和降低28%腦卒中風(fēng)險相關(guān)。盡管可能的肝酶升高和肌病是他汀類(lèi)藥物的不良反應，但在臨床中他汀類(lèi)藥物的顯著(zhù)風(fēng)險獲益還是被廣為肯定。在最新的AHA/ASA指南中也推薦動(dòng)脈粥樣硬化缺血性腦卒中和TIA患者，如無(wú)CHD,將LDL-C降低50%或者目標降至70 mg?dL-1將獲得最大效益。

    2009年的他汀一級預防評估（JUPITER）研究中，選取一些LDL-C <130 mg?dL-1的患者（表面上看上去低風(fēng)險的人群），但這些人群的高敏C反應蛋白（hsCRP）較高（>2 mg?L-1）因此仍然存在高風(fēng)險。在這個(gè)試驗中使用瑞舒伐他汀20 mg?d-1后，LDL-C降低50%、hsCRP降低37%、腦卒中風(fēng)險降低48%.

    四、他汀類(lèi)藥物和顱內出血

    流行病學(xué)和觀(guān)察性試驗都顯示低膽固醇和出血性腦卒中有關(guān)系。SPARCL研究中出血性腦卒中的總發(fā)病率較低（1.8%），試驗顯示阿托伐他汀降低21%致命、非致命腦卒中相關(guān)風(fēng)險，但這種效應被增加出血風(fēng)險所部分抵消，所以匯總后總降低腦卒中風(fēng)險16%.使用Cox多變量回歸分析，男性，高血壓病，年齡和出血或小血管卒中是出血性腦卒中的相關(guān)***風(fēng)險因素。在治療過(guò)程中，使用他汀類(lèi)藥物并未增加出血風(fēng)險，相反，SPARCL試驗反駁了既往幾個(gè)心血管試驗，隨著(zhù)LDL-C大幅下降，并未觀(guān)察到顱內出血增加。

    同時(shí)，越來(lái)越多證據顯示在缺血性腦卒中和動(dòng)脈瘤相關(guān)的蛛網(wǎng)膜下腔出血后使用他汀類(lèi)藥物可能獲益。還有實(shí)驗證明在自發(fā)性顱內出血（ICH）發(fā)生后短期內服用他汀類(lèi)治療，或之前服用過(guò)他汀類(lèi)藥物的患者，可能有較好的轉歸，降低了病死率。有試驗發(fā)現在ICH發(fā)生后仍持續使用他汀類(lèi)藥物治療可以和早期神經(jīng)學(xué)改善有關(guān)，同時(shí)可降低6個(gè)月內的病死率。在出院病例中發(fā)現使用他汀類(lèi)藥物能降低美國**衛生研究院卒中量表（NIHSS）的評分，鑒于NIHSS>15分可能造成腦卒中發(fā)生后90 d內死亡風(fēng)險升高，故建議在ICH發(fā)生后仍有必要繼續服用他汀類(lèi)藥物。不少流行病學(xué)調查也發(fā)現總膽固醇水平和LDL-C較低和出血性腦卒中有關(guān)。雖然他汀類(lèi)藥物的確可能增加了顱內出血，但是確實(shí)降低了腦卒中的風(fēng)險。目前沒(méi)有證據提示服用他汀類(lèi)藥物治療后，LDL-C水平與出血風(fēng)險相關(guān)。因此，即使有可能發(fā)生顱內出血，但是正在服用他汀類(lèi)藥物治療的腦卒中患者還是可以從中獲益。

    五、他汀類(lèi)藥物的不良反應及不耐受管理

    他汀類(lèi)藥物雖然安全有效，但是仍然因為一些不良反應被患者擅自終止。他汀類(lèi)藥物對脂肪酸氧化有不利影響，降低肌膜膽固醇，消耗類(lèi)異戊二烯，干擾鈣穩態(tài)和脂類(lèi)化合物代謝，導致自身免疫現象，增加細胞內脂質(zhì)，使得線(xiàn)粒體功能失調，抑制輔酶Q和輔酶Q10的產(chǎn)生，導致一系列他汀類(lèi)相關(guān)不良反應。他汀類(lèi)藥物也可能通過(guò)泛激素蛋白酶通道（UPP）的蛋白折疊破壞骨骼肌外膜。眾所周知，肌細胞外膜主要由磷脂質(zhì)組成，而在他汀類(lèi)藥物治療過(guò)程中，對脂代謝的影響使得肌細胞凋落和修復平衡被破壞，使得肌肉反應應答受影響。在基因層面上，他汀類(lèi)藥物也導致人肌細胞的抗凋亡基因（Birc4）抑制，促凋亡基因（Cflar）激活。

    有學(xué)者認為人體對他汀類(lèi)藥物所致肌病的易感性是由于基因因素。其中，主要的他汀類(lèi)藥物不良反應是與肌肉相關(guān)的并發(fā)癥（肌痛，橫紋肌溶解）、肝損傷、腎損傷（蛋白尿）、頭痛、皮疹和胃腸道不適。對于年齡>80歲的患者來(lái)說(shuō)，這些不良反應更明顯，尤其是肝病和肌病、慢性腎功能不全合并糖尿病或高脂血癥的患者，或者和他汀類(lèi)同服的藥物（貝特類(lèi)，華法林，環(huán)孢霉素，大環(huán)內酯類(lèi)，異搏定或胺碘酮等），因為代謝的競爭而容易導致發(fā)生不良反應。目前看來(lái)，肌痛是導致他汀類(lèi)藥物不耐受的最主要因素。

    目前的數據提示，每1×106張他汀類(lèi)藥物處方中才可見(jiàn)報道1.5例由于致命橫紋肌溶解癥導致的死亡病例。其他肌病相關(guān)的不適，包括肌肉抽搐和乏力，可伴隨提示肌肉損傷的標志物——肌酸激酶（CK）升高。

    管理他汀類(lèi)藥物不耐受的第一步策略是排除可能升高肌病/橫紋肌溶解癥或肝酶異常等風(fēng)險的外界因素。其他策略是交替治療，隔日服用非他汀降脂藥物，降脂保健品和特殊藥物療法。

    六、其他降脂藥和腦卒中

    他汀類(lèi)藥物外的其他降脂藥還不能確定能降低腦卒中風(fēng)險，比如Ezetimibe能降低LDL-C,但是還無(wú)法改善動(dòng)脈粥樣硬化。煙酸能升高LDL降低LDL-C,但目前還沒(méi)有試驗能證明臨床預后。在流行病學(xué)研究中，三酰甘油一直是不被堅定認為與腦卒中有關(guān)，但是在心血管病預防中，貝特類(lèi)藥物仍然被認為是臨床試驗的目標。包括非諾貝特和吉非羅齊，都能降低LDL-C,三酰甘油，升***DL-C,尤其吉非羅齊能減少心肌梗死的發(fā)生，但是在目前的一些Meta分析中只能說(shuō)他們在冠脈疾病中起到作用，而無(wú)證據明確表明能影響腦卒中。

    七、目前他汀類(lèi)藥物的使用情況

    SPARCL試驗中提示，老年人相較于年輕人更需要他汀類(lèi)藥物治療，但是效果往往不好，主要與年齡有關(guān)。65歲以上的患者罹患高血壓病、頸動(dòng)脈狹窄和有吸煙史較年輕人更常見(jiàn)，但是依從性又不佳，所以對腦卒中風(fēng)險的降低程度也相對較差。研究證實(shí)，腦卒中患者的臨床轉歸取決于腦卒中嚴重程度。小卒中的預后較好，FASTER試驗研究了小卒中或TIA使用他汀類(lèi)藥物治療后的臨床效果，提示辛伐他汀對小卒中和TIA患者并未影響其病死率和功能轉歸。這可能是與小卒中本身的良好預后有關(guān)，因此服用他汀類(lèi)藥物已經(jīng)很少能從中獲益，以為本身較好的預后不可能再被改善了。

    在中國，除了一些腦卒中高危人群有顯著(zhù)證據表明服用他汀類(lèi)藥物能獲益，在其他缺血性腦卒中患者中，能使用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行二級預防的還很少。中國專(zhuān)家在2007年1月提出了共識，2010年2月發(fā)表了中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2012.他汀類(lèi)藥物治療推薦目標LDL-C ﹤190 mg?dL-1,或者降低30%——40%.對于有多個(gè)風(fēng)險因素的高危患者建議LDL-C ﹤70 mg?dL-1,或降低至少40%的LDL-C水平。

    調查發(fā)現，有3/4動(dòng)脈粥樣硬化所致的缺血性腦卒中患者沒(méi)有使用他汀類(lèi)藥物治療；而在那些應用他汀類(lèi)藥物的患者中，相當一部分未從腦卒中一開(kāi)始就服用，并且服用的劑量也不足以降低50%LDL-C水平，或者達到目標水平（﹤70 mg?dL-1）。為什么中國醫生沒(méi)有對那些患者推薦使用他汀類(lèi)藥物呢？可能是與大多數的臨床研究針對于西方人群，而中國患者是否真的也能從中獲益不得而知有關(guān)。又或者中國人的獲益和西方人不相同？又或者中國人相對于西方人顱內出血的風(fēng)險更高？又或者雖然出院后醫生給予了他汀類(lèi)藥物處方，但是患者往往很難長(cháng)期堅持？又或者醫生對降低LDL-C的重要性知之甚少，只知道對于高膽固醇血癥的患者予以降脂治療？目前他汀類(lèi)藥物治療的費用，至少在中國是不菲的。盡管如此，仍然看到他汀類(lèi)藥物的應用率每年正在增長(cháng)，還是應歸功于諸如SPARCL這樣的大量證據和指南的更新起了積極的引導作用。他汀類(lèi)藥物治療的大規模臨床試驗都證實(shí)是安全有效的。估計如果有80%的缺血性腦卒中患者服用他汀藥物能降低LDL-C水平并達到SPARCL中推薦的目標，每年中國可以減少再發(fā)腦卒中13 000例。自從2006年的SPARCL試驗后，越來(lái)越多患者接受他汀類(lèi)藥物治療。在GWTG-Stroke研究中，他汀類(lèi)藥物處方量從2005年的75.7%增至2007年的83.5%.作為醫生而言，嚴格遵循指南，提高對他汀類(lèi)藥物在預防腦卒中的作用機制認識，極為重要。因此，預防腦卒中還是有很長(cháng)的路要走。

    作者：復旦大學(xué)附屬華山醫院靜安分院老年病科  章順軼，袁瑩

    來(lái)源：中國臨床神經(jīng)科學(xué)2014年第22卷第6期