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纈沙坦為血管緊張素
(Ang
)受體拮抗劑。血管緊張素的作用表現在如下方面:(1)動(dòng)脈:**收縮平滑肌增生。(2)心臟:加強收縮,導致心室肥厚。(3)腦:產(chǎn)生渴感,釋放抗利尿激素。(4)腎上腺:**分泌醛固酮。(5)腎:抑制腎素釋放,促進(jìn)腎小管對鈉的重吸收,**血管收縮,釋放前列腺素。血管緊張素受體分為兩種亞型即AT1和AT2:AT1主要存在于血管平滑肌和心臟,小部分存在于腦、腎和腎上腺;AT2主要存在于腦、腎上腺和腎,子宮及卵巢也可見(jiàn)到。纈沙坦與AT1受體親和力比AT2受體強20000倍,纈沙坦可持續阻斷AT1受體,長(cháng)時(shí)間用藥后,沒(méi)有跡象表明它的受體阻斷作用有積累效應,也沒(méi)有出現AT1受體敏感性的下降。纈沙坦不影響心律,不影響**變化時(shí)的血壓調節,也不影響運動(dòng)后交感神經(jīng)興奮引起的血流動(dòng)力學(xué)改變。目前纈沙坦在臨床上的應用主要有以下幾個(gè)方面:

     1、
纈沙坦治療高血壓

     纈沙坦是一種強效和特異性的非肽類(lèi)Ang
受體拮抗劑,選擇性作用于A(yíng)ng
相關(guān)的AT1受體亞型,阻斷Ang
引起的血管收縮、醛固酮釋放、平滑肌細胞增生等作用,從而降低血壓。戴星波等觀(guān)察其有效率達88.2%。且有報道與賴(lài)諾普利的療效比較差異無(wú)統計學(xué)意義。

     2、纈沙坦治療急性心肌梗死

     急性心肌梗死可引起急性?xún)确置赗AS(腎素血管緊張素系統)反應,血管阻力增加,心室壓力負荷上升和水鈉潴留,在心肌梗死恢復期組織RAS的自分泌和旁分泌機制激活仍可引起局部反應.VALIANT實(shí)驗證實(shí)纈沙坦與血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利的臨床療效相同,而后者已證實(shí)對心肌梗死后患者有確切療效,并且對于心肌梗死合并心衰、左心室功能障礙或兩者兼具的患者,纈沙坦在降低死亡、心血管死亡、因心衰或再梗住院的風(fēng)險方面,與證實(shí)劑量的卡托普利療效相同。Rouleau博士認為上述發(fā)現可轉化為:與安慰劑相比,纈沙坦是心肌梗死后具有高危心血管事件風(fēng)險的患者出現過(guò)早死亡的概率降低25%。VALIANT研究還證實(shí)心肌梗死后患者對纈沙坦治療的耐受性良好,在此項研究中,纈沙坦組因不良事件而中斷治療的人數最少。

     3、纈沙坦與左室肥厚

     研究表明Ang
可以促進(jìn)RNA和蛋白質(zhì)合成,促進(jìn)生長(cháng)因子表達,并能促進(jìn)體外培養的心肌細胞和成纖維細胞肥大和增殖,所以阻斷Ang
有利于心肌肥厚緩解。張博靜觀(guān)察了80例左室肥厚患者應用沙纈坦80mg,1次/d,8個(gè)月后左室肥厚及舒張功能的各項指標均得到改善(P<0.05)。

     4、纈沙坦與心力衰竭

     在充血性心力衰竭早期,RAS被激活,Ang
升高,增加前后負荷,以維持心輸出量和組織灌注。但這一代償機制可造成進(jìn)行性心室擴張,最終加重心力衰竭,因此,調節和抑制Ang
異常增高可減低周?chē)茏枇?增加血管順應性,降低左室舒張末壓力,從而減緩心力衰竭的發(fā)展,降低心力衰竭的死亡率,對心血管系統有保護作用。在纈沙坦心衰試驗中,在標準治療基礎上,接受纈沙坦治療的中重度心衰患者,病殘率和死亡率聯(lián)合終點(diǎn)下降了13.2%。

     5、纈沙坦對腎臟的影響

     黃麥華等觀(guān)察顯示:纈沙坦可明顯降低臨床糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄,該作用不依賴(lài)血壓的下降,其機制可能為:(1)使腎小球出球動(dòng)脈擴張超過(guò)入球動(dòng)脈,降低腎小球內灌注量和壓力,使腎小球囊內跨膜壓下降,蛋白濾出減少;(2)阻斷了Ang
導致的腎小球濾過(guò)膜電荷和結構屏障異常所導致的尿蛋白;(3)抑制了內皮素、細胞生長(cháng)因子的基因表達,從而阻斷了腎小球系膜細胞增生肥大,增加細胞外基質(zhì)的降解,**膠原蛋白合成,延緩腎小球硬化。另外,童孟力等研究發(fā)現纈沙坦能減輕脂質(zhì)在腎臟中的沉積,延緩腎小球疾病的發(fā)展。

     6、纈沙坦保護肝細胞

     在慢性肝病時(shí)各種細胞因子、炎癥介質(zhì)均可以損傷肝竇及血管內皮細胞,導致微血栓形成,肝臟局部微循環(huán)障礙,從而導致肝細胞與外界血液和營(yíng)養物質(zhì)的交換障礙,加速肝細胞的變性壞死。在上述過(guò)程中,Ang
均發(fā)揮重要的作用,Ang
可引起血管平滑肌的收縮,產(chǎn)生強烈的縮血管效應,還可以促進(jìn)纖溶酶原激動(dòng)劑抑制劑
1的表達,減少組織型組織型纖溶酶原激動(dòng)劑的釋放,促進(jìn)血小板的聚集和微血栓形成。另外Ang
可以直接活化和收縮肝星形細胞,導致肝竇內壓升高,而纈沙坦拮抗Ang
的上述病理生理作用,直接擴張循環(huán)和肝臟局部的小血管,拮抗血小板聚集和微血栓形成,抑制肝竇星形細胞的收縮,從而降低肝內血管阻力,增加肝臟的血液灌注,促進(jìn)肝細胞對有害物質(zhì)的清除,最終改善肝微循環(huán),促進(jìn)肝細胞的修復。

     7、纈沙坦與炎性動(dòng)脈粥樣硬化

     大量研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎性病變,Ang
是很強的炎癥和氧化應激**物,它能增強血管內皮細胞對ICAM
1、VCAM
1、E
選擇素等的表達,后者可促使血液中單核細胞和淋巴細胞向血管內皮下黏附、沉積,導致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究發(fā)現AT1與Ang
受體結合后,可使血管平滑肌細胞白介素6mRNA轉錄增強及分泌增強,后者促使了CRP(一種非特異性的急性時(shí)相反應蛋白,為一***的預測心血管事件的指標)的分泌。CRP對動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程和內皮細胞炎癥有直接作用。陳欣等在建立的兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中,應用纈沙坦可以使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積明顯減輕,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內膜厚度減小,提示纈沙坦具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用。

     8、纈沙坦與男特性功能

     高血壓患者存在較明顯的性功能障礙,而且在高血壓治療過(guò)程中,性功能的抑制也是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題,許多患者因此而停藥。其機制涉及交感神經(jīng)功能的抑制和性激素分泌的失調。孫寧玲等對輕中度高血壓患者進(jìn)行纈沙坦治療前后性功能指標的比較發(fā)現,纈沙坦能改善男性高血壓患者的勃起功能,尤其在大于40歲的男性患者,性功能改善明顯,可能與AT1受體抑制,同時(shí)AT2受體興奮促進(jìn)一氧化氮增加及局部效應有關(guān)。

     9、纈沙坦治療急性胰腺炎(AP)

     AP發(fā)生后,胰腺組織及周?chē)罅恳后w滲出,血流動(dòng)力學(xué)紊亂,機體處于強烈而持久的應激狀態(tài),血液循環(huán)中腎素-血管緊張素系統被激活,導致RAS的最終活性產(chǎn)物Ang
水平異常升高,且隨病情不斷惡化持續升高,并且與外周及胰腺微血管上的Ang
受體結合,發(fā)揮強烈的縮血管效應,并可導致胰腺微血管痙攣、胰腺缺血、微循環(huán)灌注不足,而纈沙坦作為特異性Ang
受體拮抗劑、可以高度專(zhuān)一而持久的阻止Ang
與其受體結合,因此可阻斷Ang
在A(yíng)P中的不良生物學(xué)作用。李國東等制備大鼠AP模型研究發(fā)現,纈沙坦治療組隨病程的發(fā)展其淀粉酶水平較AP組下降,胰腺組織病理學(xué)評分較AP組明顯降低。

     10、纈沙坦對血糖、血脂代謝的影響

     賈文劍等觀(guān)察纈沙坦對高血壓患者血糖、血脂的影響發(fā)現,不僅血壓明顯下降,TC、LDL
C、TG亦有不同程度的下降,而血糖和HDL
C無(wú)明顯變化,提示纈沙坦具有調脂作用,但作用機制不明。曲勇等研究發(fā)現纈沙坦能改善胰島素抵抗,保護高血壓患者的
細胞功能,阻止或延緩糖尿病的發(fā)生。

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