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    最近，一項由Zivin等所開(kāi)展的研究探討了西酞普蘭在高劑量（40mg/d以上）、中等劑量（21-40mg/d）及低劑量（20mg/d及以下）時(shí)患者心律不齊的發(fā)病率及死亡率。研究者得到結論：與低劑量相比，高劑量應用西酞普蘭與心律不齊的發(fā)生率及患者的總體死亡率無(wú)關(guān)。事實(shí)上，高劑量甚至可以降低不良預后的發(fā)生：就未經(jīng)校正的死亡率來(lái)看，服用高劑量西酞普蘭的患者是服用低劑量患者的一半。基于這項發(fā)現，研究者質(zhì)疑了FDA針對西酞普蘭的警告，即該藥劑量應避免超過(guò)40mg/d.然而，研究者所采用的研究方法并不能檢測出潛在致死性心律失常的區別，并且基于下述理由，我們認為，西酞普蘭的劑量不宜超過(guò)60mg/d.

    一項隨機、安慰劑及活性對照、雙盲、劑量遞增的交叉研究（“徹頭徹尾的QT研究”）清晰地闡述了西酞普蘭與QT間期延長(cháng)之間的劑量依賴(lài)關(guān)系。60mg/d的劑量可使QT間期延長(cháng)18.5ms,40mg/d和20mg/d時(shí)，這一數字分別為12.6ms和8.5ms,而研究中所使用的活性對照莫西沙星已被證明可延長(cháng)QT間期（13.4ms）。盡管針對QT間期延長(cháng)的臨界點(diǎn)仍是仁者見(jiàn)仁智者見(jiàn)智，但一旦延長(cháng)超過(guò)15ms,尖端扭轉型室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險即可上升。在現實(shí)狀況下，藥物相互作用可能放大這一效應，這一現象已在西酞普蘭和匹莫齊特之間被觀(guān)察到。最重要的是，即使60mg/d的劑量對于死亡率的影響很小，3期臨床試驗證明，60mg/d在療效方面并不優(yōu)于40mg/d.因此，FDA于2011年和2012年針對該藥提出警告，不建議使用40mg/d以上劑量。

    應用大型數據庫的觀(guān)察性研究不能很好地鑒別藥物所致的尖端扭轉型室性心律失常。8項關(guān)于西**利和特非那定的觀(guān)察性研究均沒(méi)有評價(jià)心臟安全性，而事實(shí)上，這兩種藥均因可能造成尖端扭轉型室性心律失常而在美國退市。即使在服用那些明確可以造成這種臨床狀況的藥物時(shí)，這種心律失常也相當少見(jiàn)，其發(fā)生率介于1/12,000-120,000.另外，由尖端扭轉型室性心律失常發(fā)展而來(lái)的致死性室性心律失常或室顫患者很少會(huì )被判定為罹患這一心律失常本身，該病多在那些存活時(shí)間夠長(cháng)且不存在明顯代償不全的患者中被檢測出來(lái)。對于發(fā)生率如此低的事件，這種存在很多偏倚的研究方式卻恰恰是研究這類(lèi)少見(jiàn)現象的方法，正如西**利和特非那定的個(gè)案中那樣。在瑞典的一項涉及88例尖端扭轉型室性心律失常的報告中，西酞普蘭被證明是造成這一現象第三常見(jiàn)的藥物，該藥為其中五例個(gè)案唯一的“嫌疑”,還有四例個(gè)案或許與該藥有關(guān)。

    鑒于尖端扭轉型室性心律失常在一般的案例中很難被檢測到，更少的諸如任何室性心律失常或死亡率等等特異性結局（正如Zivin等所使用的）中有許多與QT間期延長(cháng)無(wú)關(guān)，這一狀況將會(huì )稀釋QT間期延長(cháng)所致尖端扭轉型室性心律失常或心源性猝死，使研究結果傾向于空白。如果由于服用高劑量西酞普蘭所致的尖端扭轉型室性心律失常發(fā)病率升高1/12000,這一數字僅與Zivin等所記錄的2519名猝死患者（其中832名為心源性）中的10人有關(guān)，這一區別小到難以檢測。

    西酞普蘭于1998年被批準。對于老年人，該藥的推薦劑量為20mg/d,原因在于與年輕人相比，老年人的血藥濃度更高，半衰期也更長(cháng)。這種針對藥物劑量的關(guān)注可能導致醫生針對老年人及病弱群體開(kāi)具更低的劑量（渠道偏倚）。事實(shí)上，Zivin 等發(fā)現，“老年人與共病患者服用較低劑量的西酞普蘭和舍曲林。”盡管研究者試圖控制共病因素對研究所造成的影響，他們所使用的共病預測因素過(guò)于籠統，不足以解釋高劑量組與低劑量組在預后方面的巨大差異。盡管開(kāi)具處方的慣例或許在一定程度上降低了造成室性心律失常的風(fēng)險，但選擇性開(kāi)具藥物的方式同樣暗示研究中的亞組不具有可比性。與低劑量相比，高劑量舍曲林同樣可以減少不良預后的發(fā)生，這一發(fā)現也可以說(shuō)明這一點(diǎn)。

    臨床試驗數據、病例報告及動(dòng)物研究均明確提供了西酞普蘭造成劑量依賴(lài)QT間期延長(cháng)的證據。60mg/d西酞普蘭所造成的近20ms（18.5ms）的延長(cháng)須引起關(guān)注，尤其是在這一劑量并不比40mg/d有效的基礎上。Zivin等的研究并不能減輕針對FDA相關(guān)警告的關(guān)注。