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    在抗血小板藥物方面，由于新型口服抗凝藥（NOCA）尚無(wú)特異性拮抗劑，因此臨床醫生在用藥上始終存在著(zhù)后顧之憂(yōu)。近日有充分證據顯示兩種NOCA拮抗劑不但可以快速逆轉NOCA抗凝效應，而且不會(huì )增加血栓栓塞等并發(fā)癥的風(fēng)險，展現了良好發(fā)展前景。

    其中一種拮抗劑Andexanet（Portola制藥研發(fā)）為無(wú)生物活性的Xa因子類(lèi)似物，可逆轉Xa因子抑制劑（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一種拮抗劑Fab為抗體片段（勃林格殷格翰研發(fā)），可特異性的拮抗達比加群。Andexanet和Fab的相關(guān)研究結果已分別在第55屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )和2013年美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）科學(xué)年會(huì )上公布。

    瑞典Uppsala大學(xué)醫學(xué)院的Lars Wallentin博士指出，對于嚴重出血的患者，任何新型抗凝藥的拮抗劑都無(wú)能為力。他表示，目前用于出血性疾病治療的血液制品包括新鮮冰凍血漿（FFP）、凝血酶原復合物和活化VII a因子，但關(guān)于其臨床應用以及使用不當時(shí)是否增加血栓形成風(fēng)險的相關(guān)資料卻少之又少。

    相比之下，特異性的抗凝藥拮抗劑具備很多優(yōu)勢，通常被認為是逆轉出血的最佳選擇，如果患者符合相關(guān)適應癥，那么用藥后能夠顯著(zhù)獲益。

    NOCA出血風(fēng)險下降

    Wallentin博士指出新型抗凝藥的出血風(fēng)險要低于華法林。事實(shí)上即使沒(méi)有特異性的拮抗劑，也無(wú)需太過(guò)擔心新型抗凝藥的出血風(fēng)險，但拮抗劑在實(shí)際臨床工作中還是有著(zhù)用武之地的，比如需要緊急行外科手術(shù)治療的患者。

    Wallentin博士對于上述拮抗劑的臨床應用持支持態(tài)度，但他表示該類(lèi)藥物的使用頻率不會(huì )太高。“我想這些NOCA拮抗劑大部分時(shí)候會(huì )被束之高閣，直到發(fā)生嚴重出血時(shí)才被取下用于臨床，其實(shí)它更多的是為臨床醫生使用抗凝藥提供一種心理保障；就好比在你乘機時(shí)，如果你知道機上備有降落傘，那么無(wú)疑是吃了顆定心丸。”

    Andexanet

    相關(guān)研究數據來(lái)自健康志愿者參與的臨床試驗前期階段，Wallentin博士指出下一步臨床試驗應納入一定數量的出血患者，他認為對出血患者開(kāi)展大規模臨床試驗可能有些不切合實(shí)際。相較于安慰劑對照試驗，非盲法試驗的可行性更大。上述試驗方案的可行性正在等待相關(guān)機構的評估，我認為上述藥物將在2年之內獲批上市，如果美國食品和藥物管理局（FDA）對于來(lái)自健康志愿者的數據表示認同，那么甚至有望提前問(wèn)世。

    Portola制藥公司的John Curnutte博士在接受《Medscape Medical News》的采訪(fǎng)中稱(chēng)，Andexanet拮抗效應可使利伐沙班的抗凝作用呈現劑量依賴(lài)性遞減，這種效應幾乎是立竿見(jiàn)影，此前關(guān)于阿哌沙班的研究中也有得出類(lèi)似結論。

    這種拮抗效應可以通過(guò)量化評估來(lái)預測，1分子Andexanet可結合1分子利伐沙班，因此我們可以根據利伐沙班的給藥劑量來(lái)計算達到預期拮抗效應時(shí)所需的Andexanet劑量。試驗結果顯示，當Andexanet劑量達到720mg時(shí)，6名受試者中有4人的拮抗效應達到了90%,并且這種效應隨給藥劑量的增加可持續延長(cháng)。

    劑量依賴(lài)效應

    Curnutte博士解釋稱(chēng)，Andexanet除了蛋白水解位點(diǎn)失活之外，其余基因結構與Xa因子高度類(lèi)似，也正是因為這個(gè)結構差異使它無(wú)法裂解凝血酶，從而降低了血栓形成的風(fēng)險。

    現在受試者的人數已超過(guò)80人，尚未出現嚴重的不良事件。試驗的順利進(jìn)展使我們在阿哌沙班的基礎上將利伐沙班也納入研究之中，就目前的試驗結果來(lái)看，拮抗劑并不僅僅對一種Xa因子抑制劑具有拮抗作用，它可以用來(lái)拮抗所有Xa因子抑制劑的抗凝效應。

    此次試驗以之前阿哌沙班的相關(guān)研究作為參考，對健康志愿者先連續給予6天的利伐沙班（20mg,每日1次，為房顫推薦劑量），當血藥濃度達最高時(shí)（末次給藥后3小時(shí)）給予Andexanet.根據四種不同的劑量方案給予受試者Andexanet或安慰劑（兩者比例約為6:3,每種給藥方案包括9名患者）。Andexanet給藥方案包括緩慢彈丸式推注（30 mg/分鐘）210、420、600mg或彈丸式推注720mg后立即靜脈輸注240mg（4 mg/分鐘，于1小時(shí)內完成）。記錄藥效動(dòng)力學(xué)、藥物安全性（48天內）以及藥代動(dòng)力學(xué)方面的相關(guān)數據（10天內）。

    結果顯示，受試者注射Andexanet之后，在抗Xa因子活性方面立即呈現劑量依賴(lài)性遞減，但在給藥后2小時(shí)藥效幾乎降至安慰劑水平。同時(shí)，血漿游離利伐沙班的濃度也呈現劑量依賴(lài)性遞減。

                表  Andexanet臨床試驗的主要結果

    此外，利伐沙班對凝血酶生成以及凝血酶原時(shí)間（PT）、活化凝血時(shí)間（ACT）延長(cháng)的抑制作用可在使用andexanet后得以快速逆轉，其過(guò)程依然表現為劑量相關(guān)性。

    無(wú)血栓形成的不良事件發(fā)生

    即使將Andexanet的劑量增加到420mg,也不會(huì )引起凝血酶原片段F1+2、凝血酶、抗凝血酶或D-二聚體等水平的升高（上述指標均在正常范圍內），當劑量增至600mg或720mg并且同時(shí)輸注血液制品時(shí)才可能引起小幅度的升高。

    受試者對Andexanet的耐受良好，整個(gè)試驗過(guò)程中未出現血栓形成、嚴重不良事件（SAE）或極重度不良事件的發(fā)生。有超過(guò)10%的受試者出現了輕至中度不良事件，研究者分析認為主要是注射相關(guān)不良反應和**性眩暈。

    Curnutte博士解釋稱(chēng)在720mg的初始劑量之后以4 mg/分鐘的速度靜脈給藥這一方案主要參考此前阿哌沙班的相關(guān)研究。在阿哌沙班的相關(guān)研究中，采取上述靜脈給藥速度可使彈丸式給藥的拮抗效應得以持續維持，盡管利伐沙班在靜脈輸注時(shí)的總劑量有所降低，但可通過(guò)提高給藥速度進(jìn)行相應調整。他認為在彈丸式推注劑量方面也與阿哌沙班的相關(guān)研究存在差異。

    同阿哌沙班相比，Andexanet的劑量需要增加一倍才能拮抗利伐沙班的抗凝作用。400mg的Andexanet即可拮抗阿哌沙班90%的抗凝作用，但對于利伐沙班，Andexanet的劑量增至720mg時(shí)才能達到類(lèi)似的拮抗效應。

    Curnette博士解釋稱(chēng)如果僅僅給予負荷劑量的Andexanet,在給藥1小時(shí)后其拮抗效應便開(kāi)始減弱，相較于阿哌沙班，這種現象在利伐沙班中更為顯著(zhù)。

    拮抗效應的維持時(shí)間依出血情況而定，對于即將接受外科手術(shù)治療的患者，可能需要首先給予負荷劑量的Andexanet,然后根據手術(shù)時(shí)間的長(cháng)短制定接下來(lái)的給藥方案。對于胃出血的患者，則應首先彈丸式推注給藥，如果需要維持治療再繼續追加劑量。Curnette博士繼續補充道，單一彈丸式給藥看似是為凝血系統提供了充足時(shí)間使其功能得以恢復從而降低出血風(fēng)險，并且該給藥方案也適用于大多數患者，但在一些嚴重出血的病例中，還是建議繼續維持治療，這并不會(huì )增加血栓形成或其他不良事件的風(fēng)險。

    加快藥物審批之路

    Curnette博士稱(chēng)在同FDA溝通之后，Portola制藥公司計劃開(kāi)展針對健康志愿者的1期和2期，甚至是3期臨床試驗。考慮到臨床上出血患者的人數與日俱增，因此FDA決定為Andexanet的審批特別開(kāi)放“綠色通道”.盡管相關(guān)機構希望在該藥的臨床試驗中納入一定數量的出血患者，但已不將其作為必需數據。關(guān)于后期試驗部分，研究者正在同FDA商議，預計在2014年開(kāi)展開(kāi)展3期臨床試驗從而爭取在2015年獲批上市。

    Fab

    在11月召開(kāi)的AHA會(huì )議上公布的達比加群抗體Fab的相關(guān)數據主要來(lái)自一項臨床試驗的前期階段，這是首個(gè)關(guān)于等分子劑量Fab拮抗達比加群抗凝作用的人體試驗。

    勃林格殷格翰公司的Stephan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采訪(fǎng)中稱(chēng)，Fab對于達比加群具有極強的親和性，但由于Fab缺乏Fc受體因此不會(huì )激活免疫系統，它的優(yōu)勢還包括無(wú)毒性脫靶效應，并不增加血栓形成的風(fēng)險，半衰期短于完整的單克隆抗體（數小時(shí)VS數天），從而能使抗凝系統功能盡快恢復。靜脈給藥即可快速起效。

    試驗共納入145名健康志愿者，均為男性。第一階段，受試者接受Fab單一靜脈給藥，劑量從8g起遞增，第二階段，在給予達比加群（劑量為220mg,一天2次，連續4天）之后靜脈注射Fab（劑量包括1、2和4 g,注射在5分鐘內完成）。考慮到健康志愿者腎功情況良好，因此為了達到相同的高血藥濃度，房顫患者達比加群的給藥劑量也相應增加。接受Fab和安慰劑的受試者分別有9例和3例，在試驗期間每人接受3次血藥濃度的檢測。

    結果顯示，所有試驗劑量的Fab均較為安全且耐受性良好，游離達比加群的藥代動(dòng)力學(xué)檢測提示，Fab在注射之后迅速和達比加群結合并拮抗其抗凝效應。Fab注射后5分鐘左右，達比加群所致的凝血時(shí)間延長(cháng)即可降至基線(xiàn)水平，所有凝血試驗相關(guān)指標均與之一致。隨Fab給藥劑量的增加，表現為劑量依賴(lài)性拮抗作用。

    注射1g Fab后，完全拮抗效應可持續30分鐘；注射2g Fab后，9名受試者中有7人的完全拮抗效應能夠持續維持；當Fab劑量達到4g時(shí)，所有患者的完全拮抗效應均可持續維持。上述受試者的凝血酶原時(shí)間這一敏感性最高的凝血指標可從基線(xiàn)水平14倍以上降至不到2倍。

    Glund稱(chēng)Fab的半衰期為14至17個(gè)小時(shí)，凝血相關(guān)指標可在24小時(shí)內恢復至基線(xiàn)水平。增加藥物劑量之后，無(wú)需繼續給藥，僅單藥注射5分鐘即可達到完全拮抗；分別在Fab注射的初始階段和注射結束后的15分鐘時(shí)檢測內源性凝血酶活力以評估其促凝效應，結果顯示該指標無(wú)明顯變化，這提示Fab無(wú)促凝效應。安全性方面的相關(guān)數據顯示，無(wú)藥物相關(guān)的不良事件以及免疫反應的發(fā)生。