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    2013年12月20日出版的《科學(xué)》雜志挑選出本年度十大突破性科學(xué)成就，包括癌癥免疫療法、CRISPR基因編輯技術(shù)、結構生物學(xué)指導疫苗設計等，其中8項與生物學(xué)相關(guān)。本文就其中的5個(gè)生物學(xué)方面的突破進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

    癌癥研究新策略——激活自體免疫系統抵抗癌癥

    目前差不多3個(gè)人中就有1個(gè)人受癌癥的影響。四十幾年來(lái)，治療癌癥主要依靠手術(shù)、放療和化療，即切除、燙壞和毒化癌組織。因這些處理方式往往也會(huì )影響健康細胞，多數病患經(jīng)常需承受?chē)乐氐母弊饔谩Ｓ薪y計表明，全球腫瘤發(fā)病率和死亡率總體仍呈上升趨勢，提示目前的研究思路和治療方法存在問(wèn)題，亟需新的治療策略。癌癥的免疫療法為人類(lèi)帶來(lái)了希望。

    所謂免疫療法，即激發(fā)抵抗病毒和微生物的自身免疫系統來(lái)保護機體抵抗擴散的癌癥，關(guān)鍵在于如何提高機體免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷力，研究人員就此展開(kāi)研究。目前已經(jīng)有，如用于激活自身免疫系統的免疫激活劑、干擾素、白介素等；用于增強針對腫瘤特異免疫作用的腫瘤疫苗；用于清除腫瘤免疫抑制環(huán)境的抗體藥物如CTLA-4抗體、PD-1抗體等；通過(guò)體外活化、擴增具有腫瘤殺傷能力的免疫細胞后回輸給患者的過(guò)繼細胞免疫治療等。一些早期激活自身免疫系統的免疫激活劑產(chǎn)品，如干擾素、白介素等，和過(guò)繼細胞免疫治療等產(chǎn)品均已成熟，如CIK細胞。2011年已經(jīng)批準癌癥抗體免疫治療藥物ipilimumab上市，然而大多數免疫療法目前正在開(kāi)展臨床試驗，而且利用免疫系統來(lái)攻擊腫瘤的策略只對某些癌癥及若干病人有效，不過(guò)鑒于2013年醞釀了數十年的新癌癥治療策略終于確定了其潛力，因而被《科學(xué)》雜志選為今年十大突破之首。

    睡眠機制的揭示為治療腦部疾病提供新思路

    機體通過(guò)復雜的淋巴系統清理組織中可能存在潛在毒性的代謝廢物，例如可溶性蛋白的積累，過(guò)多的組織液等。而機體中最敏感的組織，中樞神經(jīng)系統缺乏淋巴系統，而大腦一定在活動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生廢物，對于什么系統在有效工作來(lái)清除這些廢物的研究已經(jīng)進(jìn)行了幾個(gè)世紀。過(guò)去的研究一直致力于揭示腦部清理薄壁組織，并認為在組織液和腦脊液之間發(fā)生溶質(zhì)和流體的交換，而這一交換過(guò)程由擴散力驅動(dòng)。實(shí)際上研究人員也一直困惑，因為如此遠距離的擴散對于高度調控的間質(zhì)環(huán)境是較難完成的。直至今年，美國羅切斯特大學(xué)醫學(xué)中心（URMC）10月17日在《科學(xué)》雜志發(fā)表的文章才真正揭示了睡眠的機制：清理大腦。

    腦部類(lèi)淋巴系統相當于一個(gè)管道系統依附大腦血管，通過(guò)大腦的組織泵送腦脊液，沖洗廢物（包括阿爾茨海默氏癥和其他神經(jīng)系統疾病的毒素）進(jìn)入循環(huán)系統，最終順著(zhù)血液總循環(huán)系統到肝臟。這一機制的揭示為一系列神經(jīng)系統方面的疾病提供了治療新思路，特別是那些因為錯誤折疊蛋白的過(guò)多累積而導致的疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈癥、慢性創(chuàng )傷腦部病變、肌萎縮側索硬化癥等。以后研發(fā)此類(lèi)疾病的思路可以調整到大腦的清潔系統中，或正是因為大腦這一清潔系統的破壞才導致毒性蛋白的累積。

    C**ER基因編輯技術(shù)因成本低、高效等優(yōu)勢將成為基因編輯的常用工具

    在C**ER基因編輯技術(shù)之前，常用的兩種基因編輯技術(shù)（或策略）為鋅指核酸酶（zinc-finger nucleases,簡(jiǎn)稱(chēng)**N）和轉錄激活因子樣效應物核酸酶（TALEN）。**N操作過(guò)程繁瑣，成本高，相關(guān)公司提供定制和現貨的CompoZrR**N,售價(jià)在4 000——7 000美元。不過(guò)基于前者提供的基因組編輯技術(shù)的理論基礎，研究人員開(kāi)發(fā)出TALEN基因編輯技術(shù)。TALEN實(shí)現**N的大部分功能，但更便宜，且又快又好。完整的試劑盒售價(jià)在幾百美元。不過(guò)TALEN分子比**N大得多，因此很難高效導入。而CRISPR相比**N和TALEN的好處，在于該技術(shù)簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、易于編程且非常高效。例如，有研究人員一直嘗試在小鼠中利用TALEN來(lái)進(jìn)行基因組改造。她用7種酶來(lái)靶定7個(gè)位點(diǎn)，嘗試數月，無(wú)一成功。之后使用Cas9,在三四個(gè)星期的時(shí)間內，7個(gè)都成功了。另外，這一技術(shù)的開(kāi)發(fā)也將改變以前的復雜基因修飾只能在小鼠上進(jìn)行的限制，利用該技術(shù)使研究人員能夠在幾乎任何物種中實(shí)現精確的修飾。不過(guò)目前已經(jīng)發(fā)現CRISPR技術(shù)存在較高的脫靶效應的弊端，甚至脫靶效率高達84%.而目前對該技術(shù)產(chǎn)生脫靶率高的現象的原因還不清楚。如今后如進(jìn)一步確定相關(guān)成因，必將推動(dòng)該技術(shù)的進(jìn)一步普及。

    CLARITY技術(shù)使研究人員在顯微鏡下觀(guān)察小鼠完整大腦成為可能

    構建人類(lèi)大腦的結構是相當困難的，因為涉及到數以?xún)|計的相互聯(lián)系的細胞，追蹤這些聯(lián)系工作量相當大，以現在技術(shù)僅分析一平方毫米的組織都需要花費數年時(shí)間。然而，斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)人員研發(fā)的腦透明成像3D CLARITY（技術(shù)可使大腦維持原結構的前提下變成透明狀。正是這一技術(shù)的發(fā)現，使研究人員在顯微鏡下觀(guān)察完整小鼠大腦的3D結構成為可能。另外，傳統方法常用解剖法（如大腦切片）來(lái)觀(guān)察大腦中的神經(jīng)回路，這一方法的局限在于會(huì )破壞神經(jīng)回路的完整性，而CLARITY的發(fā)現使研究人員在大腦完整結構的前提下仍可以清楚觀(guān)察其中的神經(jīng)回路。實(shí)際上該技術(shù)不僅可以應用在大腦上，機體的任何組織都可以應用這一技術(shù)來(lái)獲得透明完整結構，以根據需要進(jìn)行觀(guān)察研究。

    結構生物學(xué)指導設計的針對呼吸道合胞病毒疫苗在動(dòng)物試驗中表現出效果

    呼吸道合胞病毒是一種可導致肺炎的傳染性病毒，是5歲以下兒童住院的最主要原因之一。全球范圍內，繼瘧疾之后，該病毒是一歲以下嬰幼兒的第二大***。雖然對這種病毒的研究已有40多年，但始終未能開(kāi)發(fā)出有效疫苗。美國**衛生研究院國家過(guò)敏癥和傳染病研究所疫苗研究中心致力于該疫苗的研究十余年。傳統制作疫苗的思路是機體暴露在滅活或毒性弱化的病毒環(huán)境中，機體進(jìn)而會(huì )產(chǎn)生抗體。然而此次疫苗研究中，美國研究人員采用該法制造抗體遇到了瓶頸。不過(guò)廈門(mén)大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心研究人員采用了不同的思路使這一疫苗研究跳出困境。研究人員從那些對這些病毒能產(chǎn)生抗性的機體中獲得了一種特別的抗體，并分析與該抗體綁定的呼吸道合胞病毒蛋白結構。研究人員對該蛋白結構略作改動(dòng)，使其與機體產(chǎn)生的抗體更易于結合。這一改動(dòng)使得機體制造出更多的抗體來(lái)抵抗病毒入侵。研究人員通過(guò)這一結構生物學(xué)設計的疫苗已在小鼠及恒河猴試驗中獲得預期效果。

    本文作者：中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心（生命科學(xué)研究快報網(wǎng)）江洪波、于建榮