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    今年是腫瘤研究史上具有轉折意味的一年，歷經(jīng)多年辛勤的研究工作，盡管未來(lái)的前景如何目前還不是非常明朗，但是免疫抗癌療法終于有了突破。
 

    尋找并摧毀腫瘤細胞。免疫抗癌療法并不是找到并摧毀腫瘤細胞本身，而是激活人體的免疫系統，讓免疫保護機制去消滅腫瘤細胞。圖中粉紅色的抗體會(huì )封閉T細胞（灰色所示）表面的受體（紫色所示），通過(guò)一系列的反應讓T細胞攻擊、并消滅棕色的腫瘤細胞。

    當下我們身處其中的歷史軌跡是無(wú)法追尋的。所以《科學(xué)》雜志每年一度的年度科技進(jìn)展總是會(huì )引起很多爭議，甚至引發(fā)某些人的憤怒。免疫抗癌療法是一種旨在激活人體免疫系統，希望依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織的一種療法，當我們現在大張旗鼓地宣傳免疫抗癌療法的時(shí)候，其實(shí)也存在一定的風(fēng)險，因為這種療法的最終作用有多大現在誰(shuí)都不知道。當《科學(xué)》雜志現在就把這種只涉及少部分癌癥患者，而且也只能為這個(gè)群體中的少部分人提供幫助的新技術(shù)評為年度科技進(jìn)展，會(huì )不會(huì )有不負責任之嫌呢？他們評出的年度科技進(jìn)展的真正意義又是什么呢？

    最終《科學(xué)》雜志還是認為，免疫抗癌療法應該入選。因為今年開(kāi)展的臨床試驗已經(jīng)證實(shí)了這種療法的功效，也打消了大家的疑慮和猜測。坊間流傳著(zhù)有關(guān)免疫抗癌療法的各種故事，比如有一位患有肺癌的婦女，腫塊都已經(jīng)有葡萄柚那么大了，但她已經(jīng)健康地活了13年；另外一位6歲的小朋友不幸患上了白血病，差一點(diǎn)就沒(méi)命了，現在他已經(jīng)上小學(xué)3年級了，而且病情也在逐步緩解；還有一位腎癌轉移患者，他在停止治療之后病情還在一步步的好轉。

    當這些逸聞與科研數據結合之后，大家的疑慮也漸漸消散了。免疫療法已經(jīng)逐漸成為了一種截然不同的、全新的抗癌手段，與以往的各種抗癌療法不同，該方法針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統。腫瘤學(xué)家這個(gè)非常“現實(shí)”的群體認為，新的局面已經(jīng)打開(kāi)，開(kāi)弓沒(méi)有回頭箭了。

    在轉化醫學(xué)開(kāi)展得如火如荼的當下，我們也可以從免疫學(xué)療法的成功案例中學(xué)習不少有用的經(jīng)驗——那就是甘于寂寞、持之以恒地開(kāi)展基礎研究，只有打下了堅實(shí)的基礎才能夠擁有美好的未來(lái)。免疫抗癌療法開(kāi)始于腫瘤免疫學(xué)家James Allison,他現在在美國德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston）工作。早在上世紀80年代末，法國的科研人員就在T細胞表面發(fā)現了一種蛋白質(zhì)受體，他們將其稱(chēng)作細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），簡(jiǎn)稱(chēng)CTLA-4,當時(shí)他們完全沒(méi)有想到這和腫瘤有什么關(guān)系。可Allison發(fā)現，CTLA-4分子起到了一個(gè)T細胞“剎車(chē)”的作用，能夠起到防止免疫反應過(guò)度的作用。于是Allison猜測，如果讓這個(gè)剎車(chē)失靈，是不是就可以讓免疫系統對腫瘤細胞發(fā)動(dòng)瘋狂的襲擊呢？

    不過(guò)這還只是一個(gè)假設，沒(méi)有經(jīng)過(guò)試驗的驗證。Allison等人經(jīng)過(guò)思考之后定下了一個(gè)研究方向，他們認為腫瘤患者免疫系統被抑制才是問(wèn)題的關(guān)鍵，于是決定以免疫系統被抑制為突破口，找到一條抗癌的新途徑。

    這一下就過(guò)去了好多年。CTLA-4分子是在1987年被發(fā)現的，直到1996年，Allison等人才在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇文章。他們用小鼠實(shí)驗發(fā)現，針對CTLA-4分子的抗體能夠起到抗癌作用，能夠使小鼠體內的腫瘤消失。不過(guò)制藥公司們并沒(méi)有接納免疫抗癌療法，他們一方面是被過(guò)去的失敗經(jīng)驗給嚇住了，另外一方面則是對這種不以腫瘤本身作為靶標的新策略感到?jīng)]底氣。于是這項抗CTLA-4技術(shù)就幸運地砸到了一家小型生物技術(shù)公司的頭上，他就是美國新澤西州的Medarex公司。1999年，Medarex公司獲得授權生產(chǎn)抗CTLA-4抗體，免疫抗癌療法終于邁出了第一步，從生物學(xué)研究走進(jìn)了制藥公司。

    可是在接下來(lái)的11年里，免疫抗癌療法并沒(méi)有給我們帶來(lái)驚喜。到了2010年，當初花了20多億美元收購了Medarex公司的百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）宣布，他們的隨機臨床試驗證實(shí)，患有轉移性黑素瘤的患者在使用了抗CTLA-4抗體之后平均生存期可以延長(cháng)至10個(gè)月，而對照組才6個(gè)月。這是有史以來(lái)第一次發(fā)現，能夠延長(cháng)晚期黑色素瘤患者生存期的隨機臨床試驗結果。在這次實(shí)驗中，有接近1/4的患者至少存活了2年以上。

    另外一種抗體的效果更好，而且副作用也更小。在20世紀90年代初，日本的一位生物學(xué)家發(fā)現瀕死的T細胞會(huì )表達一種分子，他們將之稱(chēng)作程序死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）。后來(lái)這名科學(xué)家發(fā)現，PD-1也是一種T細胞“剎車(chē)”.當時(shí)這名科學(xué)家并沒(méi)有想到PD-1與腫瘤有什么關(guān)系，可是另外有人卻想到了。其中之一就是美國約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的腫瘤學(xué)家Drew Pardoll,他與Medarex公司當時(shí)的負責人在美國巴爾的摩的一家咖啡館里坐了下來(lái)，Pardoll建議Medarex公司應該試試抗PD-1抗體。

    于2006年開(kāi)始了第一次臨床試驗，這次試驗一共招募了39名志愿者，這些志愿者分別患有5種不同類(lèi)型的癌癥。到了2008年，醫生們被結果震驚了，他們發(fā)現有5名志愿者（這5人患上的全都是難治的腫瘤）體內的腫塊縮小了。而且生存下來(lái)的那些人的狀況好得遠遠超出了大家的預計。

    雖然結果不錯，可是科學(xué)家們還是不知道免疫抗癌療法的具體作用機制。其它抗癌療法，不論作用如何，我們在用藥之后馬上就能夠觀(guān)察到結果。可是據臨床醫生們反應，用了免疫抗癌療法之后，有一些腫瘤可能會(huì )繼續生長(cháng)，直到幾個(gè)月之后才開(kāi)始萎縮；還有一些患者在停藥（抗體）之后腫塊會(huì )繼續縮小，這說(shuō)明他們體內的免疫系統已經(jīng)被徹底改變了。有一些患者，尤其是使用了抗CTLA-4抗體的患者會(huì )出現很?chē)乐氐母弊饔茫热缃Y腸炎或者腦垂體炎癥等。不過(guò)這些問(wèn)題都是一款新藥難免會(huì )出現的問(wèn)題，醫生們也都可以理解。還需要進(jìn)一步學(xué)習和認識。

    另外一個(gè)免疫治療方法也值得我們去深究。美國**癌癥研究所的Steven Rosenberg多年來(lái)也一直都在從事免疫抗癌治療相關(guān)的研究工作，他收集了遷移到腫瘤組織內的T細胞，并且在實(shí)驗室里對這些T細胞進(jìn)行了人工培養和擴增，然后再將細胞回輸到病人體內，用這種方法也治好了一些人。但是這種方法只適用于醫生們可以深入到腫瘤組織內部，獲得T細胞的這類(lèi)患者，所以存在一定的局限性。

    到了2010年，Rosenberg發(fā)表了一篇論文，介紹了非常鼓舞人心的實(shí)驗結果，這種方法被稱(chēng)作是嵌合抗原受體療法，這是一種個(gè)體化療法，醫生們對腫瘤患者體內的T細胞進(jìn)行人工改造，使這些T細胞能夠特異性識別腫瘤細胞，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用。美國賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June帶領(lǐng)他的課題組進(jìn)行了CAR療法研究，結果非常好，白血病患者經(jīng)過(guò)CAR治療之后體內的癌細胞都消失了。本月在美國新奧爾良市召開(kāi)了一個(gè)會(huì )議，June他們團隊以及來(lái)自美國紐約紀念Sloan-Kettering癌癥中心的科學(xué)家們在會(huì )上匯報了他們的T細胞抗癌療法研究成果，他們一共選擇了75名白血病患者（包括成人和兒童患者）進(jìn)行試驗，其中有45人經(jīng)過(guò)T細胞抗癌療法的治療之后獲得了病情完全緩解的療效，其中有一些人后來(lái)又復發(fā)了。現在有很多機構都在開(kāi)展CAR療法臨床試驗，科研人員們希望CAR療法能夠像抗體一樣攻克一部分癌癥。

    經(jīng)過(guò)人工改造的T細胞療法尚處于試驗階段，不過(guò)抗體類(lèi)療法已經(jīng)逐漸變成了主流的抗癌手段。至少已經(jīng)有5家大型制藥公司慢慢打消了最初的顧慮，開(kāi)始開(kāi)發(fā)抗PD-1抗體一類(lèi)的抗體類(lèi)抗癌藥物。比如在2011年，美國食品與藥品監督管理局就為美國百時(shí)美施貴寶公司的抗CTLA-4抗體類(lèi)藥物ipilimumab頒發(fā)了上市許可，準許用ipilimumab治療轉移性黑色素瘤。不過(guò)這種藥物非常昂貴，一個(gè)療程大約需要12萬(wàn)美元的治療費。2012年，美國約翰霍普金斯大學(xué)的Suzanne Topalian以及美國耶魯大學(xué)的Mario Sznol等人又發(fā)表了一篇文章，介紹了他們對將近300名志愿者進(jìn)行了抗PD-1治療的實(shí)驗成果，并且于今年早些時(shí)候更新了最新的實(shí)驗進(jìn)展。在患有黑色素瘤的患者中大約有31%的患者體內的腫瘤組織縮小了一大半；在患有腎癌的患者中大約有29%的患者體內的腫瘤組織縮小了一大半；在患有肺癌的患者中也大約有17%的患者體內的腫瘤組織縮小了一大半。

    今年還取得了更多的進(jìn)展。比如美國百時(shí)美施貴寶公司就在今年秋季報告，有1800名黑色素瘤患者使用了他們的ipilimumab,其中有22%的人存活期已經(jīng)超過(guò)了3年。在今年的6月，科研人員們還報告稱(chēng)將ipilimumab與抗PD-1抗體聯(lián)用治療黑色素瘤患者，大約有1/3的患者能夠達到快速并徹底地縮小腫瘤組織的效果。不過(guò)盡管醫生們對阻斷PD-1信號通路的藥物都非常有信心，但是到目前為止還沒(méi)有報道稱(chēng)這類(lèi)藥物能夠延長(cháng)患者的生存期。

    對于晚期癌癥患者，醫生們已經(jīng)習慣了束手無(wú)策的感覺(jué)，不過(guò)前面介紹的這幾種新型的抗癌療法和藥物也許會(huì )給醫生們帶來(lái)一絲希望，而在幾年前，他們連想都不敢想。這些新型療法對于轉移癌患者的幫助也許會(huì )更大。目前的免疫抗癌療法并不能適用于每一個(gè)癌癥患者，科研人員們也不清楚這是為什么。他們還在努力發(fā)現更多的生物標志物，希望能夠從中找到答案，也在不斷地嘗試，想找出療效更好的治療手段。可是似乎免疫抗癌療法對某一些癌癥就是無(wú)能為力。

    腫瘤學(xué)已經(jīng)被證明是一個(gè)不斷發(fā)展、演變的學(xué)科，在這個(gè)學(xué)科里有一點(diǎn)已經(jīng)非常肯定，那就是關(guān)上一扇門(mén)的同時(shí)一定會(huì )打開(kāi)另一扇窗。每個(gè)人都想知道結果是什么。