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用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(cháng)春新堿和強的松（R-CHOP）方案治療的彌漫大型B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的長(cháng)期無(wú)病生存率是65%。然而，對于復發(fā)或難治性疾病的患者則前景堪憂(yōu)。Leandro Cerchietti、Ari Melnick和同事提供的證據表明，通過(guò)改進(jìn)頑癥病人的療效，DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMTI）可能是一條途徑。

DLBCL細胞具有異常的甲基化模式和快速增殖，促使作者調查了一種DNMTI，地西他賓，對細胞活性和化療增敏的作用。對由30個(gè)DLBCL細胞系形成的組進(jìn)行的分析發(fā)現了8個(gè)細胞系具有一種下降水平的5-甲基胞嘧啶，并且作為對低濃度地西他賓的響應，皆死于細胞凋亡。此外，作為在免疫功能低下小鼠中的一種異種移植物，這些細胞系中的一個(gè)的生長(cháng)被地西他賓的治療所抑制。

對地西他賓敏感的4個(gè)DLBCL細胞系也對阿霉素（一種R-CHOP方案藥物）敏感。地西他賓和阿霉素的混合使用導致了在所有4種細胞系中的細胞殺傷，當與單獨一種藥物進(jìn)行比較時(shí)，混合使用更有效地抑制了小鼠中4種細胞系中的一種作為已經(jīng)建立的異種移植物的生長(cháng)。因此，低劑量的地西他賓單獨能夠誘發(fā)甲基化變化，這對于少量敏感細胞是致命的，并能夠協(xié)同地增加這些細胞對阿霉素的敏感性。那么大多數DLBCL細胞系如何呢（作者發(fā)現它們對于由地西他賓或阿霉素中的一種導致的細胞死亡有抵抗作用）？

作者將兩株從難治的DLBCL病人處建立的細胞系暴露在低劑量地西他賓的延長(cháng)（5天）治療下。細胞經(jīng)歷了DNA低甲基化，并表現出增殖速度減慢，于此一道的還有衰老的證據。衰老的細胞已知對阿霉素敏感，并且這些細胞系在用阿霉素之前對地西他賓5天的暴露大幅增加了它們對這種化療藥物的敏感性。重要的是，對建立在這些細胞系中的一個(gè)的異種移植物的生長(cháng)的有效抑制只有當地西他賓在阿霉素治療后被使用了10天才是明顯的，這意味著(zhù)延長(cháng)用DNMTI的預處理對于在化學(xué)抗性細胞中誘導化學(xué)敏感性是非常重要的。

為了更好地了解通過(guò)DNMTI在化療增敏中起作用的機制，作者分析了基因表達，并在化學(xué)抗性和化學(xué)敏感的DLBCL細胞系中研究了DNA甲基化的情況；9個(gè)基因在化學(xué)耐藥細胞系中再現了超甲基化，作者更進(jìn)一步調查了SMAD1，這是因為它對于化療導致的敏感具有影響。當化療耐藥DLBCL細胞系暴露在地西他賓5天后，SMAD1甲基化水平出現了下降，并且SMAD1轉錄水平出現了增加。為什么SMAD1表達敏感細胞對化療出現了一種增加？作者發(fā)現，SMAD1蛋白質(zhì)水平的增加與由骨形態(tài)生成蛋白或轉變生長(cháng)因子-β誘發(fā)的生長(cháng)停滯的重建聯(lián)系在一起。

作者把他們新的認識應用在臨床上，并治療了12個(gè)病人——在標準的R-CHOP方案開(kāi)始之前的5天里利用劑量逐漸增加的DNMTI阿扎胞苷。盡管12個(gè)病人中的11人被判定具有高復發(fā)的風(fēng)險，然而11個(gè)病人還是實(shí)現了完全的響應，同時(shí)10個(gè)病人在隨后的13個(gè)月中保持在一個(gè)中位的緩解期。來(lái)自6名病人的數據表明，SMAD1的甲基化在阿扎胞苷的治療后出現了下降。此外，對在阿扎胞苷治療之前及之后建立的來(lái)自一名病人體內的細胞的化學(xué)敏感性進(jìn)行的比較展示了化學(xué)敏感性?xún)H僅在治療之后出現了增加。作者希望他們的數據能夠帶來(lái)更大的試驗，從而在未來(lái)建立利用基于后生療法的策略來(lái)克服化療耐藥性。