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　　隨著(zhù)醫學(xué)的發(fā)展，新的藥物和治療方法不斷涌現，在這些新藥物和治療方法中，有的有效，有的無(wú)效，有的甚至對人體有害。醫生要為病人選擇療效好和副作用少的藥物和方法，必須了解新藥臨床試驗的概況，掌握療效評價(jià)的原則。
　　臨床試驗是一種醫學(xué)研究的方法，屬于實(shí)驗性研究的范疇。通過(guò)成功的臨床試驗能科學(xué)的評價(jià)藥物、療法和預防性干預措施的效果及副作用，并使試驗結果外推到總體病人或總體人群。現從臨床流行病學(xué)角度談?wù)勗O計臨床試驗的主要原則。
　　一、新藥臨床試驗分期
　　1.Ⅰ期臨床試驗是在人體進(jìn)行的新藥試驗的起始期，主要是觀(guān)察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究的小規模臨床試驗。
　　2.Ⅱ期臨床試驗是通過(guò)隨機對照臨床試驗評價(jià)藥物的療效和安全性。
　　3.Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，是多中心的，在較大的范圍內進(jìn)一步評價(jià)新藥的療效、適應癥、不良反應、藥物相互作用等。
　　4.Ⅳ期臨床試驗為上市后的監察，目的是對已在臨床廣泛應用的新藥進(jìn)行社會(huì )性的考察，著(zhù)重于新藥的不良反應監察，其次為研究和鑒定藥物的遠期療效和新的適應癥。
　　我國的Ⅱ期臨床試驗分兩個(gè)階段，相當于國外的Ⅱ期和Ⅲ期試驗；我國的Ⅲ期臨床試驗相當于國外的Ⅳ期臨床試驗。
　　另外，早期的臨床試驗常不分期。例如，有的制藥廠(chǎng)研制出治療腦血栓的新藥，在動(dòng)物實(shí)驗中療效顯著(zhù)，制成針劑在臨床應用，其給藥方案和劑量參照國外“同類(lèi)”產(chǎn)品。而醫生在應用此類(lèi)產(chǎn)品時(shí)，進(jìn)行了嚴格的血液學(xué)指標的監測，發(fā)現和國外“同類(lèi)”產(chǎn)品并不相同，存在著(zhù)潛在的不安全因素。此類(lèi)藥物未經(jīng)完善的臨床試驗而用于臨床是值得我們關(guān)注的。
　　二、臨床試驗中的關(guān)鍵設計
　　(一)設立對照組
　　早期臨床療效研究多是病案分析性質(zhì)的臨床經(jīng)驗總結，不設對照組，也不論疾病是否有自愈傾向，根據治療后病情的變化用治愈率表示療效。此后，有的設計根據醫生或病人的主觀(guān)愿望先確立治療組，然后隨意選擇同期或不同期，在同一醫院或不同醫院，應用不同治療方法的同類(lèi)病人為對照，并非確立了研究對象后，將他們隨機分配到治療組和對照組中。雖然有的論文報道臨床試驗采用隨機對照，但沒(méi)有描述二組治療前均衡性檢驗的結果。這些方法(無(wú)對照、無(wú)隨機對照或無(wú)證據說(shuō)明進(jìn)行了隨機對照)都不能真實(shí)地反應所研究藥物的療效。影響臨床試驗的因素很多，包括：(1)治療措施；(2)疾病的特征(不同的疾病有不同的病理發(fā)生期和臨床期特征和結局，同一種疾病在不同的病人中表現的類(lèi)型、病程、嚴重程度、試驗前的治療、并發(fā)癥和預后也不一樣；如腦血管病有自愈的傾向，變性病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展直至死亡)；(3)安慰劑效應(根據報道安慰劑對臨床多種疾病的有效率達30%；(4)霍桑效應(某些疾病的病人，因迷信或厭惡某醫生或醫院而產(chǎn)生一種心理效應，對療效產(chǎn)生正負兩方面的影響)；(5)其他因素(對象的選擇，觀(guān)察測量的指標和方法，以及受試者的失訪(fǎng)率等)。由此可見(jiàn)，在接受某種治療的實(shí)驗組中，在研究終點(diǎn)時(shí)所統計出來(lái)的“療效”，往往是多種因素的效應交織在一起的綜合作用，成功的臨床試驗研究應能將不同效應區分開(kāi)，使治療措施的效應客觀(guān)的暴露出來(lái)，即通過(guò)對比鑒別研究因素和非研究因素所產(chǎn)生的效應，消除和減少研究的誤差。
　　臨床試驗采用的對照方法如下。
　　1.隨機對照：隨機不同于隨意和隨便，有特定的含義和實(shí)施方法。隨機是指通過(guò)不同的方法(簡(jiǎn)單、分層、區組隨機)，使研究對象有均等的機會(huì )被分配到試驗組或對照組，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在兩組間分布均衡，保證試驗組和對照組的可比性，如果在研究結束時(shí)無(wú)其他方面的偏倚，則可以把兩組間療效差異歸因于治療方法的不同。此外，很多統計學(xué)處理方法建立在隨機原則基礎上，隨機分組是統計學(xué)分析的基礎。
　　2.隨機的自身對照和交叉的自身對照：此類(lèi)對照是隨機對照的特殊方式。自身前后對照是受試者接受前后兩個(gè)階段的治療，分別應用兩種不同的處理措施，并分別對其效果進(jìn)行觀(guān)察和對比分析。兩階段之間通常有一個(gè)間隔時(shí)間，即洗脫期，以消除前階段用藥對后階段的影響。洗脫期約為所用藥的5個(gè)半衰期，多用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統變性病。交叉試驗是用隨機的方法把病人分為兩組，一組先用甲藥試驗，后用乙藥對照；另一組先用乙藥試驗后用甲藥對照。試驗與對照間有洗脫期，實(shí)施此類(lèi)對照的條件是原有的治療作用在間歇期內被洗脫掉。第二階段開(kāi)始前兩組病例的基本情況應與第一階段開(kāi)始時(shí)完全一樣。
　　3.歷史性對照：不同病例前后對照研究，又稱(chēng)歷史性對照研究，以過(guò)去療法為對照組，以現在的新療法為試驗組。歷史性對照比較方便，節省人力物力，但偏倚往往很大，因為隨時(shí)間的遷移，診斷標準、治療條件、醫務(wù)人員水平都在改變，因此兩組病人很難有可比性。為了增加可比性，宜將兩組病例的主要特征進(jìn)行配對；不同時(shí)間的兩組病人應是同一醫療機構，由同一批醫生進(jìn)行；歷史對照應是最近臨床試驗的研究對象，并具備和試驗組同樣的診斷標準、納入標準、療效評價(jià)指標和方法等。此外，所研究疾病的自然史(發(fā)病原因、機理、臨床過(guò)程、并發(fā)癥及自然轉歸等)必須明確。
　　4.無(wú)對照組研究：除治療措施外，多種因素都將影響臨床試驗的結果。因此，無(wú)對照組的研究結果通常很難說(shuō)明問(wèn)題。對于隨機事件的抽樣研究必須設有對照組。如果使不可能的事件變成可能，甚至成為必然，這種突破性研究無(wú)需對照，如腎移植手術(shù)。
　　(二)控制假陽(yáng)性(α)和假陰性(β)錯誤，使臨床試驗真實(shí)可靠
　　假陽(yáng)性率是用某藥(研究因素)治療某種疾病(研究疾病)實(shí)際無(wú)效，而研究結果卻判為有效的錯誤概率，也稱(chēng)α值，第Ⅰ類(lèi)錯誤概率。假陰性率是有效的研究因素判為無(wú)效的錯誤概率，也稱(chēng)β值，第Ⅱ類(lèi)錯誤。設立對照組和將研究對象進(jìn)行隨機化分組是控制混雜偏倚，減少這兩類(lèi)錯誤的重要環(huán)節。此外，必須考慮下列幾方面。
　　1.正確地估計樣本量，避免抽樣誤差，以便在計算治愈率時(shí)能得出差異有顯著(zhù)性的結果。樣本過(guò)小，往往造成研究結果的假陰性。
　　2.選擇研究對象要有確切具體的診斷標準、納入和排除標準，避免因選擇的受試病人不能代表總體，而僅代表部分病人所產(chǎn)生的選擇偏倚。例如在缺血性腦血管病的靜脈溶栓治療的臨床設計中，選擇病人入組條件之一是發(fā)病到治療時(shí)間限于3小時(shí)以?xún)取Ａ硪环N情況，患者清晨醒來(lái)發(fā)現偏癱。如果把發(fā)現時(shí)間當做發(fā)病時(shí)間來(lái)計算治療時(shí)間窗，有可能因實(shí)際的時(shí)間窗超過(guò)3小時(shí)而出現降低療效，增加出血的危險。因此，必須制定排除標準，把不能肯定確切發(fā)病時(shí)間者除外。臨床試驗中通常把具有下列情況的患者，作為排除對象：(1)同時(shí)患有另一種影響本次科研效果的疾病；(2)同時(shí)患其他嚴重疾病者；(3)已知對藥物有不良反應者。此外，選擇研究對象應選能服從試驗安排的依從性好的患者，否則會(huì )影響研究結果的準確性。
　　3.采用盲法收集資料，控制信息偏倚。如果研究對象知道自己，研究人員知道研究對象的分組情況，則將產(chǎn)生觀(guān)察性偏倚。已知分在對照組的受試者往往對治療失去信心而中途退出。被試者可能會(huì )因入治療組受益而報告不真實(shí)的結果。研究者希望自己的研究得出陽(yáng)性結果，有可能歪曲觀(guān)察結果。為了避免這種偏倚，最可靠的方法是使上述兩者均不了解分組情況，即謂之“盲”法原則。
　　4.確定統一的治療方案、觀(guān)察指標和方法，使兩組得到同樣的處理和觀(guān)察，以取得較為真實(shí)的結果。觀(guān)察指標是衡量療效的主要內容，無(wú)論是主觀(guān)指標( 臨床癥狀和體征)，還是客觀(guān)指標(臨床實(shí)驗室檢查)的觀(guān)察，其測量的可靠程度都影響“療效”。主觀(guān)指標易受研究對象和研究人員的心理狀態(tài)，啟發(fā)暗示和感官差異的影響，因此在測量時(shí)應將這類(lèi)臨床的定性測量進(jìn)行量化處理(量表法、測量項目分級化和加權以及形象排列分級)，試驗中盡量用有客觀(guān)測量數據的指標作為評價(jià)指標(如死亡或儀器測量數據)。這是控制信息偏倚的另一個(gè)重要環(huán)節。