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    異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治愈急性白血病（AL）的重要手段。過(guò)去20 年來(lái)，移植后總生存（OS）率不斷提高，主要得益于預處理方案、移植物抗宿主病（GVHD）防止及對癥支持治療的改善。移植相關(guān)死亡率（TRM）顯著(zhù)下降，而原發(fā)病的復發(fā)率并未降低，是移植后死亡最主要的原因。

    國際骨髓移植登記處（CIBMTR）2008 至2009 年的研究資料顯示，在非血緣供體移植和HLA相合同胞供體移植后患者的死因中，原發(fā)病分別占33%和47%.移植前處于難治/復發(fā)狀態(tài)或高水平微小殘留病（MRD）的患者移植后復發(fā)率更高，可達50%——80%.因此，重視AL復發(fā)的機制及防止研究，是進(jìn)一步改善allo-HSCT療效，提高AL長(cháng)期生存率的重要環(huán)節。

    一、移植后復發(fā)的機制

    移植后白血病復發(fā)相關(guān)的因素眾多，主要與白血病細胞和機體免疫功能在移植前、中、后的動(dòng)態(tài)變化和相互作用有關(guān)，要采取針對性更強的措施預防和治療復發(fā)，有賴(lài)于深入理解其病理生理機制。

    白血病復發(fā)的主體是白血病細胞，特別白血病干細胞（LSC）或白血病起始細胞（LIC）。1994 年Dick 等將從急性髓系白血病（AML）患者分離的CD34+CD38-細胞輸注給SCID小鼠重建與人類(lèi)相似的白血病，首次證明LSC的存在。

    有研究采用流式細胞術(shù)將CD34+CD38-作為富含LSC的標記，界定移植前MRD,陽(yáng)性和陰性者5 年生存率分別為26%和79%,2 年復發(fā)率分別為58%和14%,是移植后復發(fā)的獨立影響因素，提示LSC的數量和頻率與白血病患者的預后直接相關(guān)。

    長(cháng)期以來(lái)，人們將白血病復發(fā)歸因于白血病細胞的耐藥機制，LSC較普通白血病細胞對放化療的敏感性更低，與其多處于靜息狀態(tài)及多種機制的藥物抵抗有關(guān)，如藥物外排機制的調變、基因突變和克隆演變、表觀(guān)遺傳學(xué)修飾等，可能是白血病復發(fā)的根本原因。

    這群細胞是如何逃避超大劑量放化療預處理的打擊和隨之而來(lái)的移植物抗白血病效應（GVL）的免疫攻擊，得以長(cháng)期“潛伏”、終致復發(fā)的？研究資料不多，其確切機制有待進(jìn)一步闡明。

    Allo-HSCT 治療白血病的重要機制之一是GVL 作用。眾所周知，GVL 和GVHD 均由供體免疫細胞介導，二者常常相伴而行。但GVHD和GVL作用并不完全平行。AL移植后復發(fā)者有20%——40%同時(shí)伴隨或曾有GVHD,提示移植后白血病細胞或LSC的生物學(xué)特性發(fā)生了重要改變，對GVL作用不敏感，即免疫逃逸。

    最近，在HLA 單倍型相合allo-HSCT 復發(fā)的AML患者發(fā)現白血病細胞丟失了不相合的HLA單倍體表型，而全相合allo-HSCT復發(fā)者也發(fā)現部分6 號染色體（6p21.32-p21.33）缺失，導致主要或次要組織相容性復合物表達減低，不被供者免疫細胞識別，是allo-HSCT后AML復發(fā)的重要機制。進(jìn)一步深入探討白血病細胞或LSC免疫逃逸的機制及其防止，是克服復發(fā)的重要途徑。

    造血微環(huán)境（microenvironment,或稱(chēng)龕，Niche）和可能存在的“白血病龕”也影響LSC 與HSC 的增殖差異。造血微環(huán)境提供支持HSC 和LSC歸巢、靜息、自我更新的環(huán)境，與HSC和LSC的增殖分化潛力相關(guān)。

    臨床上觀(guān)察到，allo-HSCT 后部分病例發(fā)生供體造血增生不良，并終將發(fā)生白血病復發(fā)；少數病例還會(huì )發(fā)生來(lái)自供體細胞的白血病復發(fā)，提示造血微環(huán)境在移植后復發(fā)中具有重要作用。有研究表明，LSC可通過(guò)浸潤或分泌相關(guān)因子損害正常HSC“龕”,使之有利于LSC及其子代細胞的增殖和靜息，抵抗化療藥物或GVL作用，可能是復發(fā)的原因之一。

    因此，在移植后GVL或GVHD條件下，患者造血微環(huán)境的變化可能是決定白血病復發(fā)與否的另一個(gè)重要因素，至今少有報道。如何恢復HSC和Niche 之間的生理平衡，從而促進(jìn)正常造血和免疫功能恢復，也是防止移植后復發(fā)的研究方向之一。

    二、白血病移植后復發(fā)的影響因素

    復發(fā)的危險因素與移植前的疾病狀態(tài)、移植時(shí)機、供體選擇及HLA相合程度、預處理方案、免疫抑制劑應用的持續時(shí)間和免疫功能重建情況等有關(guān)。其中移植前的疾病狀態(tài)是移植后復發(fā)最重要的影響因素，細胞遺傳學(xué)或分子學(xué)分層及MRD水平也顯著(zhù)影響移植后復發(fā)率。

    非清髓或減低劑量預處理方案移植是過(guò)去15 年來(lái)allo-HSCT 的重要進(jìn)步，使TRM 顯著(zhù)下降，年老體弱者亦能耐受移植。

    但由于放化療劑量較低，抗白血病作用相對較弱，與傳統清髓性預處理方案相比，白血病復發(fā)率顯著(zhù)增加，抵消了TRM降低帶來(lái)的生存效益。深入分析和總結移植后復發(fā)的臨床特征和影響因素，特別是國人的多中心臨床數據，將有利于進(jìn)一步采取針對性的防止措施，提高移植療效。

    三、移植后復發(fā)的預警及預防

    白血病患者移植后復發(fā)的防止重在監測和預防，是進(jìn)一步提高白血病患者長(cháng)期生存率的重要環(huán)節。眾多資料表明，白血病緩解狀態(tài)下MRD的動(dòng)態(tài)變化可預測白血病復發(fā)，常用的技術(shù)包括定量PCR 檢測白血病相關(guān)基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）、流式細胞術(shù)分析白血病相關(guān)異常免疫表型以及FISH 檢測特定染色體交互異位或缺失等。

    移植物排斥是移植失敗的另一重要原因，如果發(fā)生，將喪失GVL效應，同時(shí)，原發(fā)病復發(fā)亦導致移植物丟失。現代移植物嵌合率檢測技術(shù)主要為應用定量PCR 動(dòng)態(tài)監測供受體差異性短串聯(lián)重復序列或單核苷酸多態(tài)性，可與MRD 監測互為補充。一旦發(fā)生供體型嵌合率下降或MRD水平上升，可采取減停免疫抑制劑或供者淋巴細胞輸注（DLI）等方法，是預防復發(fā)的重要措施。

    目前，對MRD和嵌合率監測的頻率、閾值等相關(guān)參數并無(wú)統一認識，技術(shù)和方法需要進(jìn)一步規范和標準化，何時(shí)開(kāi)始、以何種速率減停免疫抑制劑，DLI 的時(shí)機及輸注細胞數等，也有待進(jìn)一步探索。

    四、移植后復發(fā)的處理策略

    白血病移植后復發(fā)者預后不良，其治療一直是血液學(xué)工作者面臨的一道難題，并無(wú)公認的“最佳”治療策略。

    1.免疫治療：

    是移植后復發(fā)的重要治療手段。通常，撤除免疫抑制劑是治療不伴嚴重GVHD的早期復發(fā)患者的第一步，對疾病進(jìn)展相對緩慢的患者可能有效。單獨應用DLI,15%——30%移植后復發(fā)的AL患者可再獲CR.DLI 的療效與疾病的類(lèi)型、復發(fā)狀態(tài)、之前有無(wú)化療有關(guān)。

    AL 細胞增殖速度較快，而DLI 產(chǎn)生GVL作用起效較慢，在DLI 之前聯(lián)合化療可以降低腫瘤負荷，為GVL效應爭取時(shí)間，有助于提高療效。同時(shí)將DLI 與靶向治療、表觀(guān)遺傳學(xué)干預等新的治療藥物結合，可能增強GVL 作用，提供更有效的干預手段。

    雖然DLI 治療移植后復發(fā)的療效肯定，但DLI 誘發(fā)的GVHD和嚴重的造血抑制常影響療效和患者的生存質(zhì)量，尤其是進(jìn)行高劑量DLI 者。應用G-CSF 動(dòng)員后的外周血干細胞采集物輸注結合短程免疫抑制劑，以劑量遞增的方式進(jìn)行多次DLI,都是提高療效、減少不良反應的有效方法。但具體實(shí)施方法和輸注劑量，目前并無(wú)一致意見(jiàn)；DLI后髓外復發(fā)率有所增高，也應引起重視。

    鑒于DLI 對移植后復發(fā)防止的重要作用，在不影響供體健康的前提下，盡量在動(dòng)員采集供體干細胞時(shí)保存一部分細胞，將對患者有益。NK 細胞、CIK 細胞、樹(shù)突細胞以及其他免疫細胞成分在復發(fā)治療中的應用及其療效也有待于進(jìn)一步探索。

    2. 化療再誘導：

    化療是治療白血病的傳統方法，也是移植后復發(fā)的重要治療選擇，緩解率為30%——40%,但緩解維持時(shí)間通常較短，患者多死于再次復發(fā)。化療方案應根據復發(fā)時(shí)的病情、疾病類(lèi)型、既往化療方案等情況制定。

    一般認為，早期復發(fā)者對化療不敏感，化療相關(guān)死亡率很高。而移植后遠期復發(fā)（>1 年）的患者則可能耐受再誘導化療，有一定的CR率和生存率。此外，去甲基化藥物、靶向藥物、蛋白酶體抑制劑等新藥也不斷進(jìn)入臨床，但目前治療移植后復發(fā)的臨床數據尚少，其應用方法和策略值得進(jìn)一步探索。

    3. 二次移植：

    是移植后復發(fā)最強有力的治療。至今多為小樣本臨床報道，療效多優(yōu)于單純化療，但很難維持長(cháng)期CR,其療效取決于復發(fā)時(shí)間、白血病負荷、對再誘導化療的反應以及患者一般狀況能否耐受。二次移植前是否再誘導化療以爭取緩解，選用同一供體或另選供體以及預處理強度等，目前均無(wú)一致意見(jiàn)。

    一般來(lái)說(shuō)，對晚期復發(fā)的患者化療再誘導有獲得緩解的機會(huì )，可在緩解后再移植；腫瘤負荷較低或處于復發(fā)趨勢中的患者，可以不進(jìn)行化療誘導而直接二次移植。對影響二次移植療效的影響因素深入研究，將有利于臨床醫生選擇治療方案，減少再次復發(fā)率，提高無(wú)病生存率。