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介紹

抗腎小球基底膜病是由抗GBM自身抗體引起，通常表現為壞死性和新月體性腎小球腎炎，常導致肺出血。抗GBM病是一種抗GBM免疫球蛋白G (IgG)自身抗體在臟器中線(xiàn)性沉積所引起的罕見(jiàn)的自身免疫疾病，其自身抗體最常見(jiàn)的靶標是α 3鏈非膠原區(α3NC1)結構域。典型的抗GBM病常表現為快速進(jìn)展性腎小球腎炎伴肺出血，患者預期壽命縮短，腎預后不良。然而有一類(lèi)患者雖然免疫熒光呈IgG線(xiàn)性強染色，但其腎臟預后比典型抗GBM患者更好，癥狀也更輕。此外，這類(lèi)患者缺乏對抗IV型膠原α3NC1的循環(huán)抗體。該類(lèi)臨床表現被稱(chēng)為非典型抗-GBM病。非典型抗GBM疾病可能是由血液循環(huán)中致病性免疫球蛋白識別不同的GBM靶標而不是典型的抗GBM自身抗體靶標引起的。典型的抗GBM病往往比其他類(lèi)型的腎小球腎炎惡化更快。因此，早期診斷和積極治療非常重要。典型的抗GBM病患者通常接受大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺和血漿置換治療。對非典型抗GBM的治療就有些爭議，目前尚不清楚積極治療收獲的益處是否大于風(fēng)險。

本文報告一例腎活檢未見(jiàn)新月體腎小球腎炎及循環(huán)中α3NC1抗體陰性的伴蛋白尿、血尿急性腎損傷的患者。本文使用間接免疫熒光方法來(lái)診斷抗GBM疾病。在接受大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換的積極治療后，患者的蛋白尿和血尿消失，腎功能得到改善。包括。 

案例展示

患者43歲女性，因反復血尿1月+來(lái)我院就診。1月前患者出現血尿，于家周?chē)t院就診，考慮尿路感染，口服抗生素治療，但后反復出現血尿。行膀胱鏡檢查未見(jiàn)異常。患者既往無(wú)腎功能不全病史。入院后初次尿液分析示尿蛋白肌酸比：1.24g/gCr，尿紅細胞：＞300/高鏡視野，紅細胞管型。血生化全套示進(jìn)行性腎功能不全。（表1）

表1 患者入院時(shí)和治療最后一天的尿、血液檢查結果。

入院時(shí)，血壓：146/94 mmHg；其余體格檢查未見(jiàn)異常。尿液分析：潛血3+，尿蛋白1+，尿蛋白肌酐比1.42g /gCr。尿紅細胞數200-299 /高倍鏡視野。血清尿素氮13.8 mg/dL，血清肌酐1.44 mg/dL，eGFR為33mL/min/1.73m2。

血清學(xué)檢查示肝炎病毒陰性，補體水平正常(C3: 135 mg/dL, C4: 36 mg/dL)，自身抗體（抗核、抗中性粒細胞胞漿和抗GBM抗體）陰性。腹部超聲示腎臟大小正常。光鏡下，各層可見(jiàn)30個(gè)腎小球，無(wú)腎小球硬化(圖1a)。3個(gè)腎小球可見(jiàn)細胞新月體，其他腎小球未見(jiàn)纖維新月體(圖1b-d)。除新月體腎小球腎炎，可見(jiàn)5個(gè)腎小球毛細血管內細胞增生。血管壁無(wú)雙軌征，無(wú)透明血栓。電鏡示，可見(jiàn)部分基底膜側上皮細胞足突消失(圖1e)。

免疫熒光示彌漫性線(xiàn)性強染色IgG。對IgG亞型進(jìn)行免疫熒光染色：IgG1、IgG4陽(yáng)性；以IgG1(3+)染色為主，IgG4(1+)染色強度較弱。IgG2、IgG3染色均為陰性。腎小球毛細血管C3(1+)陽(yáng)性。免疫熒光染色游離kappa鏈和lambda鏈均為陽(yáng)性(圖1f和g)。

因為熒光酶免疫分析沒(méi)有檢測到抗GBM抗體，我們額外使用異硫氰酸熒光素標記的抗人IgG進(jìn)行間接免疫熒光分析，將患者血清應用于正常腎組織，來(lái)確定IgG是否與GBM結合(圖1h)，結果檢測到了抗GBM抗體。

圖1 a 光鏡下可見(jiàn)30個(gè)腎小球，無(wú)腎小球硬化。b-d 3個(gè)腎小球可見(jiàn)細胞新月體，其他腎小球未見(jiàn)纖維新月體。e 電鏡示部分基底膜側上皮細胞足突消失。f和g 免疫熒光染色游離kappa鏈和lambda鏈均為陽(yáng)性。h 使用異硫氰酸熒光素標記的抗人IgG的間接免疫熒光結果

患者接受大劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和血漿置換治療。因為患者發(fā)生貧血，停用環(huán)磷酰胺。在進(jìn)行三次糖皮質(zhì)激素沖擊治療和血漿置換的積極治療，患者蛋白尿和血尿減少，腎功能得到改善。治療結束時(shí)，蛋白尿和血尿緩解，腎功能進(jìn)一步改善(表1)。 

討論

本文報告了一例表現為蛋白尿，血尿和急性腎損傷的非典型抗GBM病患者。病理檢查腎組織中可見(jiàn)新月體腎小球腎炎。因為熒光酶免疫分析沒(méi)有檢測到結合α3 (IV型膠原) NC1的抗GBM抗體，所以我們采用異硫氰酸熒光素標記的抗人IgG間接免疫熒光來(lái)鑒定抗GBM抗體。高劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換聯(lián)合治療對伴有急性腎損傷的非典型抗GBM疾病有效，可改善蛋白尿、血尿和腎功能損害。

抗GBM病組織學(xué)上常表現為新月體性壞死性腎小球腎炎，以抗GBM IgG線(xiàn)性沉積和抗GBM抗體血清學(xué)陽(yáng)性為特征。在1967年由Lerner等人首次報道。

典型的抗GBM病常表現為快速進(jìn)展性腎小球腎炎伴肺出血，導致預期壽命縮短，腎預后差。與典型的抗GBM病相比，非典型抗GBM病表現為更輕的癥狀和更好的腎臟預后，而且在非典型抗GBM病患者中未檢測到血液循環(huán)中α3NC1抗體。

抗GBM病的病理特征是GBM中IgG線(xiàn)性沉積，伴有抗GBM的自身抗體陽(yáng)性。抗GBM抗體識別IV型膠原α3鏈NC1結構域n端17-31 (EA)和c端127-141 (EB)的氨基酸殘基作為抗原表位。

抗GBM抗體可采用間接免疫熒光法、Western blot法、酶免疫分析法法(包括ELISA、CLEIA、FEIA)檢測。使用全自動(dòng)的分析方法可以快速獲得EIA結果。該方法具有較高的敏感性和特異性。然而在某些情況下，酶免疫分析法無(wú)法檢測到抗GBM抗體;因此，使用間接免疫熒光或其他方法識別抗GBM抗體的存在很重要。

我們推測可能有以下幾個(gè)原因導致酶免疫分析法無(wú)法檢測到抗GBM抗體。第一，抗GBM抗體的滴度太低。在一些文獻報告中，低滴度的循環(huán)抗GBM抗體與輕度蛋白尿、血尿和腎功能損害有關(guān)。抗體對α3NC1肽的親和力低也會(huì )導致新月體腎小球腎炎減少和更好的預后。低親和力的抗體只能通過(guò)敏感的試驗方法來(lái)檢測，如Western blot，而不能通過(guò)常規方法。第二，一些患者的自身抗體的靶抗原可能是除α3NC1外的GBM上的抗原。因此，常規檢測無(wú)法檢測到抗體。本病例采用了間接免疫熒光來(lái)檢測血清抗GBM抗體。第三，循環(huán)抗體被肝臟破壞的速度大于抗體分泌的速度。在此情況下，抗體只存在于GBM中，很少或沒(méi)有抗體留在血液循環(huán)中，也就很難被檢測出了。

經(jīng)典的抗GBM病患者，特別是初始血肌酐水平低于5mg /dL和/或肺出血的患者，通常接受大劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和血漿置換治療。然而，對于臨床和病理輕度異常且無(wú)肺出血的非典型抗GBM患者，尚不清楚這些積極治療的益處是否大于風(fēng)險。本例患者無(wú)肺出血，但腎功能下降，因此予大劑量類(lèi)糖皮質(zhì)激素和血漿置換積極治療，以消除蛋白尿和血尿和改善腎功能。當然，最佳的治療方法還需要進(jìn)一步的研究。

總之，我們報告了一例非典型抗gbm患者。如果ELISA、CLEIA或FEIA等酶免疫分析法無(wú)法檢測到抗GBM抗體，使用間接免疫熒光或其他方法來(lái)診斷抗GBM病有助于及時(shí)盡早開(kāi)始治療。