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NKD基因最早是以“體節極性基因(segment polarity gene)”被發(fā)現的，是比較保守的與早期發(fā)育相關(guān)的因子。脊椎動(dòng)物基因組中NKD基因主要編碼NKD 1和NKD2兩個(gè)分子。 NKD1、NKD2基因CpG島甲基化及表達異常與腫瘤的生長(cháng)、侵襲及預后之間關(guān)系緊密。NKD基因家族是Wnt信號通路中備受關(guān)注的因子之一。據Yan D等報道, NKD蛋白通過(guò)自身NHR1中的EF-hand位點(diǎn)與胞質(zhì)蛋白Dishevelled結合并發(fā)生相互作用，作為抑制劑參與經(jīng)典Wnt pathway的負性調控，從而抑制腫瘤組織的生長(cháng)、浸潤及遷移。許多腫瘤發(fā)生正是以Wnt信號傳導通路的激活為特征的，該信號通路通過(guò)促進(jìn)生物體內細胞的增殖、侵襲及遷移，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。本綜述借助最近的研究結果，重點(diǎn)闡述NKD基因與多種腫瘤相關(guān)的研究進(jìn)展。

1、NKD1、NKD2基因簡(jiǎn)介及生物學(xué)功能

NKD (Naked Cuticle Drosophila)于果蠅體內最先發(fā)現，廣泛表達于多種正常組織中，其基因突變會(huì )導致果蠅分節運動(dòng)的缺失。此后，相繼報道了NKD的兩個(gè)同系物NKDl和NKD2，NKDl、NKD2基因分別定位于染色體16q12. 1及5p15.3上，兩者都是由10個(gè)外顯子及10個(gè)內含子構成。NKD1、NKD2蛋白分別由相應的基因編碼470、451個(gè)氨基酸組成，人源NKD1、NKD2蛋白的整個(gè)氨基酸序列僅有43．8％的同源性，而小鼠的同源性高達70%。相關(guān)實(shí)驗數據證實(shí)在肝癌、胃癌、直腸癌及乳腺癌中NKD1、NKD2基因定位的相關(guān)位點(diǎn)頻繁的發(fā)生雜合缺失(Loss of heterozygosity,LOH) ，提示NKD 1、NKD2基因可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Dong Y等研究發(fā)現在NKD1、NKD2轉錄起始位點(diǎn)區域存在CpG島，揭示了NKD甲基化改變會(huì )影響其基因的水平，同時(shí)研究證實(shí)NKD1、NKD2基因區高甲基化狀態(tài)可降低自身的轉錄水平，導致腫瘤的生長(cháng)失控。

從結構上看NKD蛋白家族存在四個(gè)保守區域，包括：1）最保守區域Naked homologous region 1(NHR1)，該區域中的EF-hand活性結構位點(diǎn)與DSO蛋白及其同源蛋白相互作用的結構域，此外，該位點(diǎn)還能夠選擇性的與Dishevelled和Zn2+結合，而不與Ca2+結合，抑制Wnt信號傳導途徑的活化來(lái)發(fā)揮抑瘤作用。Li Q等的研究證實(shí)因NKD 1中EF-hand結構紊亂而形成的突變小鼠存在**的形成障礙。2)被酰化的N-端36個(gè)氨基酸中第二個(gè)殘基與鄰近的順式作用被酰化的殘基。3)NKD中236-265位的殘基。4)C-端延伸段的多組氨酸。NKD2蛋白的C-端呈高度紊亂狀態(tài)，而N-端包含EF-hand位點(diǎn)、十四酞化、囊泡識別區、Dishevelled結合區域和膜靶向結合位點(diǎn)等大部分功能區域，而且NKD2能與TGFα, PR130等蛋白結合并相互作用，使NKD2形成穩定結構或發(fā)生橫向改變，NKD2通過(guò)與以上蛋白的結合位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮轉運蛋白作用的，研究表明NKD2的同系物NKD1還有調節粘附蛋白的功能。

2 、NKD1、NKD2與Wnt信號通路的關(guān)系

2. 1  Wnt通路

Wnt信號途徑被分為具有“決定細胞命運”作用的經(jīng)典Wnt通路（又稱(chēng)Wnt/β-catenin通路），β-catenin屬于經(jīng)典Wnt途徑中的核心分子，β-catenin的核內聚集為此信號通路被激活的標志，剩余兩通路為非經(jīng)典Wnt信號通路，包括控制平面細胞極性的平面細胞極性(The planar cell polarity PCP)通路及調節細胞運動(dòng)的Wnt/Ca2+信號通路。

Wnt信號通路在胚胎發(fā)育、能量代謝、干細胞穩定及腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面的作用十分重要。Wnt信號通路參與調控多種腫瘤的形成、發(fā)展、侵襲、轉移等眾多病理進(jìn)程. 研究發(fā)現Wnt通路中Survivin、APC、SFRP-2/4/5、WIF-1和DKK-3直接或間接參與Wnt通路，進(jìn)而參與了口腔癌的多種生物學(xué)行為。Pannone G等發(fā)現SFRP對口腔癌臨床特征的判斷具有高敏感性、高特異性及高精確性, 而WIF-1、DKK-3則呈高特異性、低精確度、低靈敏度。Wnt通路中的許多因子介導除腫瘤外眾多人體重大疾病生物學(xué)行為。例如：Ross等在研究Wntl，Wnt10b時(shí)發(fā)現Wnt信號通路調控脂肪的生成，該通路被激活時(shí)，抑制脂肪生成，通路被抑制時(shí)，促進(jìn)脂肪生成，進(jìn)而導致肥胖的發(fā)生；穩定β-Catenin的過(guò)表達促進(jìn)毛囊發(fā)生，而特異性敲除β-Catenin后一個(gè)周期，毛發(fā)會(huì )完全消失；同時(shí)，Wnt信號傳導途徑中的TCF7L7基因的多樣性與二型糖尿病的發(fā)病存在密切關(guān)系；隨著(zhù)對干細胞研究的深入，研究者發(fā)現在造血干、胚胎干、表皮干及腫瘤干細胞的維持中均存在Wnt信號通路的重要調控作用。

2. 2  NKD1、NKD2與Wnt通路

據報道，NKD1或NKD2可通過(guò)多種途徑介入調控Wnt信號途徑的異常激活，其可能機制包含：1、通過(guò)與胞質(zhì)蛋白Dishevelled相關(guān)位點(diǎn)作用。經(jīng)多名學(xué)者研究報道NKD1、NKD2均可經(jīng)EF-hand活性位點(diǎn)與Wnt通路中Dishevelled蛋白的DIX/PDZ區域結合, 來(lái)拮抗經(jīng)典Wnt及非經(jīng)典Wnt/PCP信號通路。NKD2不僅可以直接作用于Dvl蛋白，還可以間接影響Dvl蛋白泛素化，通過(guò)抑制 Wnt下游靶基因的轉錄來(lái)抑制腫瘤的侵襲。另外，NKD2還可以通過(guò)TGFα與Dishevelled結合發(fā)揮作用。而NKD1能促進(jìn)經(jīng)典Wnt途徑“偏移”向非經(jīng)典Wnt/PCP信號通路，行使“分子開(kāi)關(guān)”的功能。Whart on等人也證實(shí)NKD蛋白通過(guò)結合或失穩Dsh/Dvl蛋白，進(jìn)而行使抑制Wnt信號的轉導功能，但也有學(xué)者表示它是通過(guò)阻止非經(jīng)典途徑中的Wnt-Ca2+途徑來(lái)抑制Wnt途徑的異常活化的。Axelrod J D等研究，NKD1還能夠競爭性結合Notch及其配體，表明NKD1在調節Wnt信號途徑的同時(shí)，還介導Notch信號通路的活化。同樣NKD2的過(guò)表達可參與腸癌的EMT進(jìn)程并抑制腫瘤的侵襲和轉移。2、通過(guò)經(jīng)典Wnt信號途徑中的關(guān)鍵因子β-catenin作用。β-catenin的核內聚集是該經(jīng)典途徑被激活的標志。Guo J等認為在結直腸癌組織中NKD 1缺陷可使胞內游離β-catenin的穩定，避免被降解，促使結腸癌細胞的增殖，并進(jìn)一步調節E-cadherin表達，使腫瘤出現侵襲及轉移。Van Raay等人研究表明因β-catenin位置的不同，NKD 1與β-catenin的關(guān)系也不同，NKD1抑制胞質(zhì)內β-catenin的濃，度而抑制核內β-catenin的核聚集，由此表明NKD1通過(guò)對β-catenin核聚集的負向調控來(lái)調控Wnt信號途徑的。此外，NKD1還可以通過(guò)與核膜上的Imp-a3因子結合入胞核間接抑制核內β-catenin的富集，抑制該通路中相關(guān)靶基因的激活而發(fā)揮抑制Wnt信號途徑活化的作用。3、通過(guò)產(chǎn)生抑制因子相似的表型發(fā)揮作用。Zeng W等報道NKD1的超表達能產(chǎn)生與WIF-1 (Wnt抑制因子-1)類(lèi)似的表型，行使抑制經(jīng)典Wnt信號途徑的異常激活的功能。4、通過(guò)非經(jīng)典Wnt/PCP途徑中c-JNK末端激酶發(fā)揮作用。據報道NKD1高表達還可激活c-JNK參與調控Wnt/PCP信號途徑，通過(guò)調控粘附蛋白活性及上皮細胞的極性來(lái)維持細胞極性及骨架的正常，最終抑制腫瘤的生長(cháng)。Yan等人在研究NKD1和JUN-K末端激酶的相互作用時(shí)得出了相似的結論。

3、問(wèn)題與展望

綜上所述，NKD1、NKD2在調控胚胎發(fā)生及細胞分化中發(fā)揮著(zhù)重要作用，研究證實(shí)其mRNA表達異常介導多種腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。近些年，NKD1、NKD2在腫瘤中作用機制的研究取得了飛躍性的進(jìn)展，NKD1、NKD2作為轉錄調節因子調控Wnt信號途徑，不僅上調下游抑癌基因、抑制促癌基因的表達，又能與上游相關(guān)蛋白聯(lián)合調控多種腫瘤的生物學(xué)行為。研究還表明NKD1、NKD2與腫瘤的表觀(guān)遺傳學(xué)調控存在相關(guān)性，在眾多腫瘤中證實(shí)NKD1、NKD2的轉錄與啟動(dòng)子區域甲基化情況緊密相連，且NKD1、NKD2有可能成為腫瘤的分子學(xué)水平診斷標志物，對腫瘤預后情況及用藥敏感性的判斷有一定價(jià)值。然而，在各種腫瘤中NKD1、NKD2的作用并不統一，甚至在同類(lèi)癌癥中不同研究者得到的結果并不一致。NKD1、NKD2在乳腺癌、胃癌內體現抑癌作用，NKD1在結直腸癌、骨肉瘤中不僅表明抑癌作用，還體現了促癌作用，NKD2在骨肉瘤中亦發(fā)揮了兩種作用，甚至在非小細胞肺癌的研究中出現了mRNA高表達同時(shí)蛋白低表達的現象，出現已上現象可能與NKD1、NKD2 表達的人群特異性、組織特異性等有關(guān)，還是因為存在其他相關(guān)上下游分子相互作用所導致，目前研究尚不十分清楚。因此，NKD1、NKD2 在腫瘤中的具體分子作用機制尚需更深入的研究，以便更好地利用其促、抑癌的雙向作用指導臨床，為腫瘤的診治提供新的靶點(diǎn)。