別老拿“神藥”說(shuō)事，“神藥”也有副作用
作者：駐馬店市第六人民醫院 內分泌科 主任醫師 陳泉峰
近幾年醫學(xué)網(wǎng)站和眾多醫學(xué)公眾號似乎特別鐘愛(ài)“神藥”這個(gè)稱(chēng)號，動(dòng)輒稱(chēng)某某藥為“神藥”，不標出“神藥”二字好像不吸引眼球似的，雖然名之為“神藥”多是為了強調某某藥物用途廣泛、臨床療效好，但是以“神藥”為名過(guò)分強調藥物用途廣、療效好，容易給大眾造成誤解，往往導致夸大藥物的療效和應用范圍而忽視藥物的副作用，事實(shí)上任何事物都有兩面性，是藥三分毒，我們也別總拿神藥說(shuō)事，“神藥”也有副作用甚至是嚴重的副作用，個(gè)別患者也應謹慎應用。而說(shuō)到“神藥”，目前莫過(guò)于阿司匹林和二甲雙胍這兩個(gè)代表，這幾年可是紅遍了心血管和糖尿病治療領(lǐng)域，各種指南、共識、期刊、醫學(xué)網(wǎng)站，甚至大眾媒體，無(wú)不推崇備至，稱(chēng)得上是紅遍全球的“神藥”，下面筆者就把這兩個(gè)“神藥”代表拉下神壇，好好扒一扒它們的副作用，讓我們在臨床工作中不要迷信“神藥”，合理用藥。
阿司匹林也叫乙酰水楊酸，是一種歷史悠久的百年老藥，其解熱鎮痛的作用廣泛用于治療感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節痛、風(fēng)濕病等，并且由于具有對血小板聚集的抑制作用、所以可用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓形成等，近年來(lái)更是發(fā)現具有抗癌作用，如美國預防服務(wù)工作組在國際著(zhù)名雜志上就刊登了對于阿司匹林防癌的使用指南，推薦服用阿司匹林預防心血管疾病和直腸癌[1]，可謂“一專(zhuān)多能”，因此被很多人稱(chēng)為“萬(wàn)能神藥”。雖然阿司匹林有這么多的好處，但由于它對于機體的影響也是十分復雜的，事實(shí)上如同阿司匹林神奇的功效，它的副作用也一直是醫生的心頭之患。
阿司匹林的胃腸道反應表現上腹不適、惡心、嘔吐。較大劑量時(shí)（如抗風(fēng)濕治療）引起胃潰瘍和無(wú)痛性胃出血及使原有潰瘍者癥狀加重。餐后服藥，并同服抑酸劑（如PPIs，H2受體拮抗劑）或合用PGE1衍生物米索前列醇可減輕潰瘍發(fā)生率。
2、加重出血傾向
阿司匹林不可逆抑制環(huán)加氧酶，血小板合成TXA2的能力需要等到新生血小板補充，需7-8天，血小板凝集受抑制，出血時(shí)間延長(cháng)；大量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障礙，加重出血傾向。阿司匹林預防心腦血管疾病、癌癥的發(fā)生同時(shí)，根據大宗數據分析，雖然可預防不良事件的總發(fā)生率，卻能增加腦出血的風(fēng)險。嚴格控制血壓，服用維生素K可以預防[2]。
3、水楊酸反應/水楊酸過(guò)量或中毒
阿司匹林用量大于5g/d時(shí)，可出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力減退，總稱(chēng)水楊酸反應，是水楊酸中毒的表現，嚴重者出現深大呼吸、酸堿平衡失衡、脫水、高熱，甚至精神錯亂。處理方法：立即停用阿司匹林；靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液。
阿司匹林可能導致蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克等過(guò)敏反應；阿司匹林導致PG合成受阻后花生四烯酸生成的白三烯等內源性支氣管收縮物質(zhì)增多，可誘發(fā)阿司匹林哮喘，服藥后出現呼吸困難；也有的表現為“阿司匹林過(guò)敏+哮喘+鼻息肉”三聯(lián)征。治療給予用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，注意腎上腺治療阿司匹林哮喘無(wú)效[3]。
5、對腎臟的影響
可能導致腎小管功能受損，偶見(jiàn)間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、腎衰，起水腫或多尿等癥狀，其腎損害與劑量有關(guān)，尤其是劑量過(guò)大使血藥濃度達250ug/mL時(shí)易發(fā)生。
6、瑞氏綜合征
在兒童病毒性感染性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退燒時(shí)，偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征（瑞氏綜合征），以肝損害合并腦病為突出表現，預后惡劣，所以病毒感染患兒禁用用阿司匹林退燒。
7、引發(fā)痛風(fēng)發(fā)作
小劑量阿司匹林能減少尿酸排泄，引起尿酸渚留，引發(fā)易感者痛風(fēng)發(fā)作。
8、肝損傷
阿司匹林對人的肝臟也是有一定損害的，尤其是肝功能減退時(shí)，可加重肝臟毒性反應，加重出血傾向。所以患者存在肝損傷時(shí)要慎用。
9、本品易于通過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物實(shí)驗在妊娠頭三個(gè)月可致畸胎[4]。
小貼士：
正因為阿司匹林有以上副作用，所以臨床上下列入群不宜服用阿司匹林：
2、近期內有手術(shù)史，特別是做過(guò)眼科、內臟、顱腦手術(shù)者禁服。
3、平時(shí)有出血傾向者，如牙齦或皮膚出血者，不宜服用。
4、有哮喘病史，對阿司匹林過(guò)敏者不宜服用。
5、孕婦不宜服用。孕后三個(gè)月內服用可引起胎兒異常；定期服用，可致分娩延期，并有較大出血危險，在分娩前2-3周應禁用。
6、70歲以上老年病人多有凝血功能障礙，容易發(fā)生出血，不宜服用。
7、患有嚴重動(dòng)脈硬化伴高血壓者，不宜長(cháng)期服用。
8、高血壓患者血壓沒(méi)有控制在正常范圍內者，不宜長(cháng)期服用。否則，腦出血的機會(huì )明顯增加。
9、阿司匹林通過(guò)腎臟代謝并排出體外，對于慢性腎病、尿毒癥等腎功能不佳的患者，服用含有阿司匹林的感冒藥、退燒藥將加重腎臟的負擔，加速腎功能惡化的過(guò)程。
二甲雙胍的副作用主要體現在以下幾個(gè)方面：
1.消化道不良反應
二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應是消化道反應，如厭食、胃脹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。可能與二甲雙胍在胃內快速溶解后高濃度附著(zhù)于消化道黏膜產(chǎn)生**作用有關(guān)。這些不良反應通常較輕，一般發(fā)生在治療早期（大多10周之內），多數患者可以耐受。隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng),不良反應可基本消失。改變劑型、從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量是減少胃腸道初期不良反應的有效方法。如果服用的是普通片劑，應在餐中或餐后即服，以減少胃腸道反應；如果服用的是腸溶片，應在餐前15～30分鐘服。
目前雖無(wú)確切的證據證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)，但二甲雙胍的降糖機制是抑制線(xiàn)粒體內乳酸向葡萄糖的轉化，故在應用中有可能致體內乳酸水平升高的。另外，二甲雙胍主要經(jīng)小腸吸收，原形經(jīng)腎排泄。因此服用過(guò)大劑量或在患者存在肝腎功能不全情況下，還是有可能引起乳酸大量蓄積中毒的。乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴重的不良反應，雖然發(fā)生率為0.003%，但死亡率高達50%。但在掌握好禁忌證的前提下，長(cháng)期應用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險。
3.維生素B12的缺乏
長(cháng)期應用二甲雙胍可影響維生素B12的吸收，造成維生素B12的缺乏，引起巨幼紅細胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。二甲雙胍引起維生素B12吸收不良的機制尚有爭議，有觀(guān)點(diǎn)認為二甲雙胍改變了回腸黏膜鈣的代謝，而回腸維生素B12的吸收是鈣依賴(lài)性的，因此導致維生素B12吸收不良，從而伴發(fā)巨幼紅細胞貧血。一旦發(fā)生巨幼紅細胞貧血，應立即停服二甲雙胍，予以維生素B12注射液進(jìn)行治療，改善貧血的癥狀。長(cháng)期服用二甲雙胍的患者應定期做相關(guān)血液檢查，并且可以口服鈣劑、維生素B12片，避免此類(lèi)不良反應的發(fā)生[5]。
4.頭痛頭暈
某些神經(jīng)系統上的影響，導致頭痛、頭暈、疲乏。這種副反應的發(fā)病率要明顯少于胃腸道反應。一般發(fā)生在治療初期。隨著(zhù)用藥時(shí)間延長(cháng)可逐漸消失。
5.皮膚損害
極個(gè)別患者可能出現如皮疹、脫發(fā)[6]、全身剝脫性皮炎、臍內皮膚潰爛等皮膚過(guò)敏反應。出現皮疹、脫發(fā)等較輕的皮膚反應時(shí)，給予停藥處理，癥狀便可消失。若出現上述較嚴重的皮膚反應時(shí)，應立即停藥，清理創(chuàng )面的同時(shí)采用**等有效抑制免疫，并予抗炎、抗過(guò)敏。同時(shí)采用小劑量胰島素靜脈滴注，有效控制血糖水平，利于創(chuàng )面愈合。
小貼士：
如何在肝腎功能不全患者中合理使用二甲雙胍？
1、在腎功能不全患者中的使用二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，雖然二甲雙胍本身對腎臟沒(méi)有損害。但是腎功能受損的患者，使用二甲雙胍可能導致藥物在體內蓄積，增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險。因此雖然新版《共識》中增加了國外指南意見(jiàn)，即ADA糖尿病指南提出eGFR在30-45ml/(min·1.73m2)使用二甲雙胍安全，放寬了二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM患者的限制。但我國共識依舊將eGFR<45ml/(min·1.73m2)作為禁忌。
2、在肝功能異常患者中的使用
二甲雙胍引起肝損害比較罕見(jiàn)，有報道二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能損害。二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，幾乎不與血漿蛋白結合，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，在體內也不降解，直接作用于肝臟和肌肉，減少肝臟糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可見(jiàn)，二甲雙胍無(wú)肝毒性，肝功能無(wú)損傷的患者在常規用藥范圍內服用，不會(huì )對肝功能造成損害[7]。
其實(shí)這個(gè)世界上哪里有“神藥”的存在，“神藥”雖“神”，但并非萬(wàn)能。我們臨床上使用任何藥物都應按適應癥和指南正規用藥，而不能盲目跟風(fēng)用藥，對臨床副作用有清醒的認識，牢固掌握其禁忌證，綜合考慮藥物的安全性和有效性，方能做到應用游刃有余。
[1]李小鷹.從國內外指南更新看阿司匹林在心血管疾病一級預防中的作用[J].中華老年心腦血管病雜志,2018,20(01):92-95.
[2]汝童,付朝霞,王珊珊,李中恕,周婷,郝麗曉,吉宗珊,劉鐵夫.阿司匹林引發(fā)上消化道出血的相關(guān)危險因素研究[J].現代生物醫學(xué)進(jìn)展,2015,15(04):664-667.
[3]汪芳.正確認識阿司匹林的不良反應[J].中國全科醫學(xué),2016,19(32):3897-3901.
[4]苑仁坤,李樹(shù)貞.阿司匹林的副作用及應用對策[J].哈爾濱醫藥,2003(01):54-55.
[5]文明姬.二甲雙胍的不良反應與臨床藥學(xué)監護要點(diǎn)[J].中國藥業(yè),2014,23(16):62-64.[2]張俊清.正確認識二甲雙胍的禁忌癥[J].中國新藥雜志,2011,20(21):2116-2118.
[6]丁麗萍.口服二甲雙胍致脫發(fā)2例[J]..中國誤診學(xué)雜志,2011,11:753．
[7]朱秀娟,許道農.二甲雙胍誘發(fā)乙肝患者肝功能損害1例[J].藥物流行病學(xué)雜志,2010,19:163．
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