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    癲癇（epilepsy，EP)是臨床上常見(jiàn)的、由大腦神經(jīng)元異常放電所致的以短暫中樞神經(jīng)系統功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復發(fā)作的特點(diǎn)。其臨床患病率7‰左右，按此計算我國約有癲癇患者900萬(wàn)以上，其絕大多數癲癇患者通過(guò)規范而系統的抗癲癇藥（AEDs)治療，是可以控希I)發(fā)作乃至治愈的。但確有一部分(20%～30%)癲癇患者即使給予正規的AEDs治療，也不能有效控制，通稱(chēng)為難治性癲癇（intracta-bleepilepsy，IE)或頑固性癲癇。近年來(lái)，隨著(zhù)檢查設備及治療技術(shù)的不斷發(fā)展，外科治療取得了長(cháng)足的進(jìn)展。現就難治性癲癇的治療，尤其對目前其夕卜科手術(shù)治療的現狀做一介紹。

    1  難治性癲癇的概念

    目前國內外對IE尚缺乏統一明確的定義。醫學(xué)上將應用藥物難以控制的癲癇稱(chēng)為藥物難治性癲癇，而臨床上一般將經(jīng)過(guò)2年以上系統的AEDs治療后，仍有發(fā)作的癲癇作為藥物難治性癲癇的標準。但隨著(zhù)新的AEDs或新的治療方法的不斷出現，很多藥物難治性癲癇可能不再難治。Schmidt提出，真正難治性癲癇是指由于各種持續病因存在、診斷正確且使用足夠劑量藥物或聯(lián)合用藥、藥物在血漿中濃度達到治療范圍內并持續2年以上仍不能完全控制者，才稱(chēng)為難治性癲癇。

    2  難治性癲癇的藥物治療

    應用傳統AEDs規范而系統的治療無(wú)效時(shí)可考慮使用新型AEDs治療。

    2.1 新藥治療

    近來(lái)國內外開(kāi)發(fā)了一些新型AEDs，已用于臨床取得一定效果。最近美國神經(jīng)病學(xué)會(huì )（ANN)及美國癲癇學(xué)會(huì )（AES)對美國FDA批準的拉莫三嗪（LTG)、托吡酯（TMP)、奧卡西平（OXC)、加巴噴丁（GBP)、唑尼沙胺（ZNS)、替加賓(TGB)和左乙拉西坦（LVT)等7種新型AEDs進(jìn)行評價(jià)，結果：(1)7種新型AEDs均推薦用于成人部分性難治性癲癇的添加治療；（2)TMP、LTG、OXC和GBP可用于兒童難治性部分性癲癇;（3)OXC、TPM和LTG推薦用于難治性部分性癲癇單藥治療；（4)TPM可用于成人及兒童難治性全身強直一陣攣發(fā)作；(5)TPM和LTG可用于治療Lenrnox-Gastaut綜合征伴發(fā)猝倒作。

    2.2  非AEDs輔助治療

    對單用AEDs治療不滿(mǎn)意的IE，可用非AEDs作為輔助治療。如鈣離子詰抗劑男乂抑制鈣內流，保護受損神經(jīng)細胞，防止腦血管痙攣。目前臨床上使用的有尼莫地平、氟桂利嗪；其次使用乙酰唑胺、氧自由基清除如維生素E等，也有報告使用丙種球蛋白，防止神經(jīng)免疫損傷，可減少難治性癲癇的發(fā)作。

    3 癲癇外科的適應癥及禁忌證

    手術(shù)的基本目的是消除或減少癲癇發(fā)作，提高生活質(zhì)量。治性科術(shù)的/應，如治性期續不能，成性，使行術(shù)治療 效果也差。因此對于繼發(fā)性癲癇，如發(fā)現病灶，應積極爭取手術(shù)治療。同時(shí)要考慮到患者的年齡、智力發(fā)育以及有無(wú)全身性疾病。目前外科手術(shù)治療癲癇患者的選擇標準為：（1)部分性繼發(fā)性癲癇，有明確的癲癇發(fā)作起源灶；（2)藥物難治性癲癇，用正規AEDs治療2年以上仍不能控制發(fā)作（除外結構性病變和早期診斷的內徹j顳葉癲癇）；（3)癲癇發(fā)作嚴重影響患者的生活質(zhì)量，包括日常生活、學(xué)習、工作及社交等；（4)手術(shù)治療不致引起重要功能缺失；（6)患者和家屬對治療理解和強烈要求者。禁忌證：（1)進(jìn)行性神經(jīng)疾病(如惡性腫瘤、多發(fā)性硬化、腦血管炎)及嚴重的內科疾病；（2)精神疾病者；（3)智商（IQ)S70者相對禁忌（胼胝體切開(kāi)術(shù)例外）。

    4 手術(shù)前評估

    難治性癲癇患者是否手術(shù)及采用何種手術(shù)方法，需要進(jìn)行充分的術(shù)前評估后方能確定。

    術(shù)前評估包括非侵襲性評估（I期）和侵襲性評估（II期）。I期包括詳細的病史，過(guò)去的治療情況，神經(jīng)系統的檢查，神經(jīng)心理的測試，精神學(xué)及社會(huì )心理的評估，發(fā)作期、發(fā)作間期腦電圖檢查，腦磁圖（MEG)、CT、MR、磁共振波譜（MRS)、功能性MRI成像(fMRI)、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)和正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)等。如果在I期評估能確定癲癇患者的致癇灶，患者可以直接進(jìn)行手術(shù)治療。如果在I期評估不能確定癲癇患者的致癇灶，需要進(jìn)行II期評估。II期評估包括侵襲性腦電圖監測，通過(guò)在硬膜下、硬膜夕卜、腦深部放置電極來(lái)實(shí)現。如癲癇灶與語(yǔ)言?xún)?yōu)勢半球功能區重疊，國外一些中心常用巴比妥試驗(Wada試驗）進(jìn)行定位。近年，fMRI、經(jīng)顱磁刺激等檢查方法亦可有效定位語(yǔ)言區。

    5 難治性癲癇的外科手術(shù)

    目前癲癇外科采用的手術(shù)方式較多，歸納起來(lái)分為切除致癇灶、切斷異常放電傳播途徑、毀損癲癇的興奮結構或刺激其抑制結構等方法。

    5.1 切除癲癇灶的手術(shù)

    5.1.1 腦皮質(zhì)癲癇灶切除術(shù)：腦皮質(zhì)癲癇灶切除術(shù)為較常用、也是效果較好的方法，如腦部有明顯的占位病變如腫瘤、腦膿腫、炎性病灶、血管畸形、腦囊腫等，經(jīng)檢查確定這些病變是為癲癇的責任病灶時(shí)可以切除病灶和與其伴生的癲癇灶。隨著(zhù)手術(shù)技術(shù)的不斷改進(jìn)，現已成為治療致癇灶位于大腦半球非功能區皮質(zhì)的最主要手術(shù)方式之一。隨著(zhù)現代醫學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，皮質(zhì)致癇灶的定位越來(lái)越精確，該手術(shù)的成功率也越來(lái)越高。

    5.1.2 顳葉及顳葉外癲癇灶切除術(shù)：（1)顳葉癲癇灶切除術(shù)。顳葉癲癇約占癲癇的1/4?1/3，其早期手術(shù)有效率可達8%-9%，癲癇消失者可達5%~75%ra。美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )質(zhì)量標準委員會(huì )建議存在運動(dòng)障礙的復雜部分性癲癇患者，不管其是否伴有繼發(fā)性癲癇全身發(fā)作，都應考慮手術(shù)治療[3]。手術(shù)方式包括顳葉切除術(shù)、前內f(wàn)fi彳顳葉切除術(shù)、選擇性杏仁核一海馬切除術(shù)、導航下顳葉病灶切除術(shù)。外側型顳葉癲癇多行顳葉切除術(shù)和前內徹彳顳葉切除術(shù)、內徹彳型者則多行選擇性海馬一杏仁核切除術(shù)。一組允例顳葉癲癇術(shù)后隨訪(fǎng)觀(guān)察3個(gè)月~3年結果表明，手術(shù)總有效率87.5%，優(yōu)良率83.9%[4]。Spencer[5]在2002年對335個(gè)癲癇治療中心的28666例施行標準顳葉手術(shù)患者的1年療效進(jìn)行統計顯示，總的癲癇發(fā)作消失率為54.20%，顳葉內側切除為67.56%。楊梅華等[6]對236例難治性顳葉癲癇患者術(shù)后隨訪(fǎng)2~15年的臨床資料顯示，療效按Engel的標準評定，I級67.4%、II級14.4%、III級10.6%、IV級7.6%，效果優(yōu)良率81.8%，總有效率92.4%，無(wú)嚴重并發(fā)癥及手術(shù)死亡病例。（2)顳葉外癲癇灶切除術(shù)。一組例枕葉癲癇患者行手術(shù)治療，通過(guò)2年以上的隨訪(fǎng)，有W例癲癇發(fā)作停止，8例療效滿(mǎn)意，手術(shù)總有效率為923%[7]。額葉癲癇外科手術(shù)約占癲癇外科手術(shù)病例的10%-20%，有效率可達到50%-80%。Nobili等[8]對21例睡眠發(fā)作型額葉癲癇患者進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后隨訪(fǎng)1年以上，發(fā)現化例癲癇完全消失，5例癲癇發(fā)作頻率及強度得到顯著(zhù)改善。

    5.1.3 大腦半球切除術(shù)：大腦半球切除術(shù)適用于嬰兒腦性偏癱伴難治性癲癇、偏癱一偏身抽搐一癲癇綜合征（HHE綜合征）、Sturge-Weber綜合征、半側巨腦癥、Ramussen綜合征、結節性硬化癥、一側側腦室穿通畸形伴癲癇和大腦皮質(zhì)發(fā)育不良等。最近，一組9例成人大腦半球切除術(shù)的研究顯示男3.3%患者發(fā)作完全消失，未出現并發(fā)癥[9]。盡管有良好結果，而選擇損傷較大的大腦半球切除術(shù)仍需要謹慎。6歲以前進(jìn)行該手術(shù)，兒童的語(yǔ)言能力能夠被對側半球代償。

    5.2  阻斷癲癇發(fā)放傳播通路的手術(shù)

    5.2.1 胼胝體切開(kāi)術(shù)：胼胝體切開(kāi)術(shù)主要適用于全身性強直或強直一陣攣發(fā)作、跌倒發(fā)作、多灶性癲癇或額葉癲癇又不能行致癇灶切除的患者。目前，主要采用胼胝體完全切斷和胼胝體前、切斷術(shù)方。體全切斷對倒作、特發(fā)性全身性癲癇、全身性強直一陣攣發(fā)作等效果較好。相比之下，胼胝體前部切斷手術(shù)后癲癇改善者僅占57.14%，術(shù)后仍須繼續服用抗癲癇藥物。Snaga等對78例接受胼胝體切開(kāi)術(shù)治療的難治性癲癇患者的回顧性研究結果顯示，全胼胝體切開(kāi)術(shù)后跌倒發(fā)作的緩解率為90%，而胼胝體部分切開(kāi)術(shù)后跌倒發(fā)作的緩解率僅為54%，提示跌倒發(fā)作的復發(fā)與胼胝體切開(kāi)術(shù)的切開(kāi)范圍有關(guān)。其術(shù)后并發(fā)癥主要為急性失連合綜合征、裂腦綜合征、感覺(jué)分離、肢體癱瘓或失用、認知功能失常等。

    5.2.2 多處軟膜下橫纖維切斷術(shù)（multiplesubp等transsection，MST)：手術(shù)在多處軟腦膜下切斷神經(jīng)元的橫向纖維男乂阻斷癲癇病灶神經(jīng)元同步放電的擴散，主要適用重要功能區的難治性癲癇，如中央前回、中央后回、Broca區、Wernicke區的局限性癲癇。MST可單獨使用，也可與其他術(shù)式聯(lián)合應用。在一項45例頑固性癲癇患者應用單純MST治療功能區研究中，療效滿(mǎn)意60%、顯著(zhù)改善22%、良好11%、差7%，認為MST是治療功能區頑固性癲癇的有效方法。馬玉新等對9例難治性顳葉癲癇患者行MST加其他術(shù)式并觀(guān)察其療效，結果發(fā)作停止57.6%、顯著(zhù)改善22.8%、良好9.8%，顯效率為80.4%，總有效率達90.2%。

    5.3 毀損某些致癇區或傳播通路的手術(shù)

    5.3.1 立體定向射頻毀損術(shù)：立體定向射頻損毀術(shù)通過(guò)破壞腦深部的致癇灶或阻斷癲癇發(fā)作的傳播通路而達到治療目的。主要適用于全身原發(fā)性癲癇，顳葉癲癇伴攻擊行為者，或兩側顳葉癲癇，不能行致癇灶切除的難治性癲癇患者。潘云曦等[15]對17例頑固性癲癇患者應用立體定向射頻損毀術(shù)分別毀損杏仁核和海馬，結果滿(mǎn)意者7例，顯著(zhù)改善者7例、優(yōu)良率達8%，17例均無(wú)手術(shù)并發(fā)癥。表明立體定向射頻毀損杏仁海馬復合體治療癲癇，創(chuàng )傷小、安全、控制癲癇發(fā)作基本滿(mǎn)意，長(cháng)期有效。亦有報道對雙側顳葉癲癇患者12例，分別給予立體定向杏仁核、海馬毀損和MST聯(lián)合治療，按照Engel的療效判斷標準，結果I級5例、II級3例、III級3例、IV級1例，術(shù)后未發(fā)生永久性并發(fā)癥。

    5.3.2 立體定向放射外科治療：立體定向介導對癲癇的放射治療包括X-刀和伽瑪刀。立體定向伽瑪刀放射外科是一種無(wú)創(chuàng )治療頑固性癲癇的安全、有效的治療手段，對有明確4肖進(jìn)行性病灶者療效顯著(zhù)。一組15例頑固性癲癇患者應用伽瑪刀治療，結果停止發(fā)作8例、發(fā)作次數明顯減少4例、全身性發(fā)作變?yōu)閱渭儾糠中园l(fā)作2例、無(wú)變化1例、無(wú)發(fā)作力卩重及死亡病例，有效率達90%以上，無(wú)明顯并發(fā)癥。應用于下丘腦錯構瘤患者，能有效改善大約一半的患者癡笑發(fā)作。

    5.4 改變大腦皮質(zhì)興奮性的手術(shù)

    5.4.1 迷走神經(jīng)刺激術(shù)（Vagusnervestimulation，VNS)：間歇性脈沖行左ffi彳迷走神經(jīng)刺激，能使頑固性癲癇發(fā)作得到控制或使其發(fā)作次數減少。適應癥主要為局灶性癲癇，伴或不伴全身繼發(fā)性發(fā)作，無(wú)法確定致癇灶或有雙側致癇灶的患者，后擴大至不能耐受手術(shù)或手術(shù)治療失敗者。一項研究報道VNS治療部分性難治性癲癇，第1年37%患者發(fā)作頻率減少50%，而VNS治療2~3年后44%患者發(fā)作頻率減少50%[19]。Kabir等對69例患癲癇并接受VNS植人手術(shù)治療的兒童進(jìn)行回顧性研究，并利用Engel分類(lèi)方法將患者分級以區分不同類(lèi)型的癲癇，結果總體有效率為08%，說(shuō)明該療法對不同類(lèi)型的癲癇有效。其常見(jiàn)的并發(fā)癥有聲嘶、咳嗽、咽痛、呼吸困難等。

    5.4.2 慢性腦深部電刺激術(shù)：該手術(shù)用特別的深部腦刺激電極，刺激小腦、丘腦、腦干網(wǎng)狀結構、尾狀核等部位，改變腦內環(huán)路的傳播狀況，降低皮質(zhì)的興奮性，從而達到減少癲癇發(fā)作次數的目的。此方法較適用于全身性或雙側顳葉有病灶的癲癇。近來(lái)一項對13例Lennox刀astaut綜合征進(jìn)行丘腦中央中核刺激研究顯示，癲癇發(fā)作頻率下降80%，同時(shí)生活質(zhì)量得到明顯改善。

    6結語(yǔ)

    隨著(zhù)外科治療癲癇技術(shù)的日益成熟，它將成為治療難治性癲癇的主要手段。取得良好效果的關(guān)鍵在于嚴格掌握各種術(shù)式的適應癥、精確定位切除癲癇灶、完整保護功能區以及術(shù)后抗癲癇藥物的有效合理應用。要注意的是，手術(shù)后需繼續服用AEDs,即使臨床癥狀消失亦主張至少維持服藥2~3年，甚至更長(cháng)時(shí)間。手術(shù)后定期復査腦電圖，并根據藥物治療和發(fā)作情況檢測抗癲癇藥物的血漿藥物濃度、血常規和肝功等實(shí)驗室指標。仍有發(fā)作者，需調整藥物種類(lèi)或劑量，部分患者可考慮再次實(shí)行手術(shù)治療。

        哈爾濱醫科大學(xué)附屬第四醫院     李永男綜述  黃遠桂審校