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    反復流產(chǎn)對渴望擁有寶寶的女性及其配偶都可產(chǎn)生巨大的精神打擊。不幸的是，我們僅能確定大約50%的反復流產(chǎn)的病因，而且也缺乏相應的循證指南用于評估和處理這種痛苦的產(chǎn)科并發(fā)癥。雖然對于反復流產(chǎn)的病因仍有很多不確定之處，但我們能夠或應當研究一些可能的病因，涉及解剖學(xué)、遺傳學(xué)及分子學(xué)異常，也包括內分泌疾病和抗磷脂綜合征等。

    不論是什么原因引起的反復流產(chǎn)，心理支持都是十分必要的。而且當能夠找到可能病因時(shí)，我們就可以告知患者及其配偶并給其下次妊娠帶來(lái)活產(chǎn)的希望。

    反復流產(chǎn)的定義有多種，相應的，可能在不同次數流產(chǎn)后進(jìn)行評估。美國生殖醫學(xué)會(huì )（ASRM）對反復流產(chǎn)的定義是“不同于不孕癥、至少2次妊娠失敗的疾病”，建議在每次不明原因性流產(chǎn)之后都進(jìn)行一定評估，在第3次或以上流產(chǎn)后進(jìn)行徹底評估。

    但很多專(zhuān)家認為，在連續2次流產(chǎn)后就應當全面檢查。所有妊娠中自發(fā)流產(chǎn)的發(fā)生率為0~15%，連續妊娠失敗的次數越多，再次妊娠時(shí)流產(chǎn)的風(fēng)險就越高。不過(guò)，與第2次妊娠失敗后的復發(fā)率相比，第3次失敗后復發(fā)率僅輕度增加。因此，我和許多專(zhuān)家認為連續2次妊娠失敗后就有理由進(jìn)行徹底評估。

    病因學(xué)

    反復流產(chǎn)已被證明與多種因素和病變有關(guān)。雖然有部分患者在孕中期反復流產(chǎn)，但反復流產(chǎn)多數發(fā)生在孕早期。孕早期與孕中期反復流產(chǎn)的病因常常不同，需要進(jìn)行不同的檢查。下面主要談孕早期反復流產(chǎn)。

    很多反復流產(chǎn)患者存在子宮結構異常。在近期發(fā)表的一項研究中，對流產(chǎn)后患者行宮腔鏡檢查發(fā)現，約20%~40%的患者存在先天性或獲得性子宮異常，先天性異常如部分/全部子宮縱隔或弓形子宮，獲得性異常如子宮內粘連、肌瘤或息肉。宮腔鏡檢查結果與流產(chǎn)次數之間無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。評估子宮內因素非常重要，因為這類(lèi)因素可以通過(guò)手術(shù)糾正，而且糾正后再次妊娠常常能成功。

    眾所周知，染色體異常是流產(chǎn)的主要病因，而且妊娠失敗時(shí)年齡越大者的染色體異常率越高。已有多篇報道稱(chēng)，50%~70%的流產(chǎn)胎兒存在染色體組型染色體異常，這種表型或許可以解釋35歲以上女性的反復流產(chǎn)。

    部分夫妻中可能有一方攜帶均衡的染色體重排，因此對夫妻雙方均進(jìn)行染色體組型評估或許可揭示反復流產(chǎn)的病因。對娩出物進(jìn)行染色體組型評估也可能有幫助，如果結果正常，就應當考慮反復流產(chǎn)更可能是尤其他原因所致。

    某些內分泌疾病也與反復流產(chǎn)有關(guān)，不過(guò)尚不建議在無(wú)臨床癥狀的情況下常規行內分泌檢查。例如糖尿病控制不佳可增加孕早期流產(chǎn)的風(fēng)險，如果下次妊娠時(shí)糖尿病仍未得到良好控制，就可能再次發(fā)生流產(chǎn)。對于孕早期的孕酮水平尚無(wú)統一標準，但黃體期缺失或孕酮缺乏被認為與反復流產(chǎn)有關(guān)。

    甲狀腺功能障礙已被證明與反復流產(chǎn)有關(guān)，而近期有關(guān)甲狀腺自身免疫與甲狀腺功能正常女性流產(chǎn)的報道也值得考慮。一項Meta分析納入了31項流產(chǎn)相關(guān)研究，其中28項研究顯示甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)之間呈正相關(guān)。近期另一項Meta分析的作者也得出了相似的結論，即甲狀腺自身免疫與甲狀腺功能正常女性流產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān)，不過(guò)這一關(guān)聯(lián)未必是因果關(guān)系。

    遺傳性易栓癥在反復流產(chǎn)中的作用眾說(shuō)紛紜，近年來(lái)“所有易栓癥均增加女性反復流產(chǎn)風(fēng)險”的觀(guān)點(diǎn)越來(lái)越受到質(zhì)疑。最初的病例對照研究提示，遺傳性易栓癥（包括凝血因子Ⅴ Leiden缺乏、凝血酶原基因突變、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白質(zhì)C缺乏，以及蛋白質(zhì)S缺乏）女性患者的流產(chǎn)風(fēng)險增加，但之后的前瞻性評估顯示這些遺傳性疾病更可能與較晚期妊娠失敗有關(guān)，而非早期反復流產(chǎn)。

    抗磷脂綜合征（APS）仍被視為反復流產(chǎn)的一個(gè)主要因素，可能有多達15%的反復流產(chǎn)是由APS所致。APS是一種自身免疫性疾病，除了表現為抗磷脂抗體陽(yáng)性之外，可引起血管事件或不良妊娠預后。其診斷依據是，間隔至少12周的2次檢查發(fā)現1或2種臨床表現且抗體陽(yáng)性。

    評估與處理

    鑒于反復流產(chǎn)可由諸多因素引起，其評估過(guò)程可能相當長(cháng)，而且可能一無(wú)所獲。但另一方面，由于多種子宮異常是可糾正的，子宮輸卵管造影、子宮超聲造影或宮腔鏡檢查常常是值得的。一項納入60例有至少3次反復流產(chǎn)史的非妊娠患者的研究顯示，子宮超聲造影在宮腔異常診斷準確性和患者耐受性方面均優(yōu)于另外2種檢查。

    對流產(chǎn)娩出物進(jìn)行染色體組型分析，如果在高齡孕婦得出非整倍性結果，就可以懷疑反復流產(chǎn)與非剝離性因素有關(guān)。如果染色體組型正常，則進(jìn)一步分析其他病因可能更有收獲。

    父母染色體組型檢查約3%~6%顯示存在平衡易位。但有人指出，這種染色體組型檢查費用高昂，而且相應的治療（著(zhù)床前遺傳學(xué)診斷和體外受精）并不能帶來(lái)優(yōu)于自然受孕的預后。上述現實(shí)使得一些夫妻放棄了這種檢查。

    不建議將糖尿病和甲狀腺疾病檢查作為反復流產(chǎn)的篩查項目，除非患者有癥狀提示這兩類(lèi)疾病。雖然有一些專(zhuān)家建議檢測甲狀腺自身免疫，但對甲狀腺功能正常的反復流產(chǎn)女性常規篩查甲狀腺自身抗體的價(jià)值目前尚不確定。有一些證據顯示，采用左甲狀腺素治療可顯著(zhù)降低流產(chǎn)風(fēng)險。因此，甲狀腺自身免疫與流產(chǎn)的相關(guān)性仍然值得我們考慮。

    至于易栓癥，針對APS的篩查和治療正越來(lái)越成為焦點(diǎn)。雖然有一些醫生仍在對反復流產(chǎn)女性進(jìn)行遺傳性易栓癥評估，但其他醫生不建議在研究之外進(jìn)行這類(lèi)評估。遺傳性易栓癥患者多數仍能獲得良好的妊娠預后，而且迄今研究尚未發(fā)現遺傳性易栓癥合并反復流產(chǎn)的女性使用肝素（聯(lián)用或不聯(lián)用阿司匹林）預防血栓有任何明確益處。2009年一篇Cochrane綜述的結論是：尚無(wú)足夠證據支持對無(wú)抗磷脂綜合征的女性建議使用抗凝藥物。

    更近期的兩項隨機對照試驗顯示，不明原因反復流產(chǎn)的女性單用小劑量阿司匹林或聯(lián)用低分子肝素，均不能提高活產(chǎn)率。而另一方面，針對抗磷脂綜合征女性患者的試驗顯示，使用阿司匹林加肝素可改善妊娠預后。一篇納入了13項研究的Cochrane綜述得出的結論是：普通肝素聯(lián)合阿司匹林可使妊娠失敗率降低54% 。

    研究者仍在探索普通肝素與低分子肝素治療抗磷脂綜合征的潛在差異，但在其他情況下二者經(jīng)常是可互換的。我們更傾向于使用低分子肝素，因為該藥每日只需給藥1次，而普通肝素則需每日給藥2次。

    黃體期缺失與孕酮缺乏的診斷難度較大。雖然子宮內膜活檢曾被嘗試用于評估孕酮功能，但該檢查對于反復流產(chǎn)女性沒(méi)有意義。不過(guò)，近期一篇Cochrane綜述指出，雖然沒(méi)有證據支持對一般人群常規使用孕酮預防流產(chǎn)，但有證據顯示該治療對有反復流產(chǎn)史的女性有益。與安慰劑或不治療相比，不論采用何種給藥途徑，補充孕酮均與反復流產(chǎn)女性的流產(chǎn)率顯著(zhù)降低有關(guān)[比值比（OR），0.38]。

    個(gè)體化方法

    為了對這類(lèi)患者給予恰當的建議和治療，采集詳盡的產(chǎn)科史非常重要，而且有助于指導評估和治療。應當注意患者及其配偶的情緒因素，我常常安慰患者稱(chēng)這是一種常見(jiàn)問(wèn)題，即使多次流產(chǎn)后仍有可能在不接受任何干預的情況下成功妊娠。

    我會(huì )向患者充分解釋反復流產(chǎn)的可能病因，并強調不一定能找出病因。如果患者有提示糖尿病的任何癥狀，我就會(huì )考慮進(jìn)行空腹血糖或糖化血紅蛋白A1c檢查以確診。對所有反復流產(chǎn)女性均應行宮腔評估。

    我還建議檢測狼瘡性抗凝、抗心磷脂抗體和β2-糖蛋白Ⅰ抗體。此外，我通常會(huì )與患者談?wù)撚嘘P(guān)遺傳性易栓癥檢查的爭議。如果家族史提示易栓癥就進(jìn)行相關(guān)檢查，否則我會(huì )與患者討論，并常常把是否檢查的決定權交給患者。

    在完成所有相關(guān)檢查后，就可根據結果確定治療方案，如果沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現，就給予患者孕酮補充劑。

    原文地址：http://portal.elseviermed.cn/107/8736/