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    作者：蘭州大學(xué)第二醫院骨科  吳卓

    脊髓損傷（SCI）是一種嚴重的神經(jīng)系統損傷，是致殘的主要原因之一。但目前依然缺乏行之有效的治療措施。以往SCI的治療主要集中在藥物治療、手術(shù)干預等方面，近些年來(lái)細胞移植治療SCI逐漸成為主要的研究方向之一。本文就細胞移植修復SCI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床上進(jìn)一步治療SCI提供新的理論依據。

    干細胞

    干細胞（stemcell）是一類(lèi)具有自我更新能力和多向分化潛能的非特異性細胞，在一定條件下，干細胞可以分化為不同形態(tài)、功能的細胞。研究證實(shí)干細胞能夠在SCI動(dòng)物模型的脊髓內存活、遷移，在促進(jìn)脊髓修復和神經(jīng)功能恢復中發(fā)揮重要作用，近年來(lái)備受關(guān)注。

    骨髓間充質(zhì)干細胞

    骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）是來(lái)源于發(fā)育早期中胚層的一類(lèi)多能干細胞。在一定的環(huán)境誘導下可以分化為神經(jīng)元、心肌細胞、成骨細胞等多種細胞，并且可以在中樞神經(jīng)組織里遷移和整合，參與神經(jīng)損傷修復，現已廣泛應用于SCI的實(shí)驗研究之中。目前，大量實(shí)驗證實(shí)BMSCs經(jīng)腰椎穿刺、動(dòng)脈移植等多種方法可以促進(jìn)SCI后神經(jīng)功能恢復。有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗證明，異體人的BMSCs治療SCI患者安全有效，并采用腰椎穿刺的方法將BMSCs移植到損傷部位，特別適合于慢性SCI患者。王晶等研究結果表明，經(jīng)肋間動(dòng)脈移植BMSC可明顯促進(jìn)SCI家兔受損神經(jīng)軸突再生，有效抑制膠質(zhì)瘢痕形成，進(jìn)而加速脊髓功能恢復。

    但是，有學(xué)者認為單純進(jìn)行BMSCs移植對受損脊髓組織的修復作用并不理想，需結合其他手段進(jìn)一步提高療效。因此，BMSCs聯(lián)合多種方式治療SCI的實(shí)驗研究愈來(lái)愈受到重視。Ding等研究BMSCs和電針治療受損脊髓軸突再生的潛在機制，提出脊髓功能的恢復是由于下調纖維酸性蛋白和硫酸軟骨素蛋白多糖蛋白質(zhì)的表達，進(jìn)而阻止軸突變性，改善神經(jīng)軸突再生。有研究表明，高壓氧能促進(jìn)內、外源性BMSCs存活，加快其向神經(jīng)元分化，并誘導BMSCs向脊髓受損區域遷移。王楓采用BMSCs細胞移植及高壓氧治療SCI大鼠，發(fā)現經(jīng)過(guò)9周治療后，BMSCs組及治療組大鼠后肢運動(dòng)功能均顯著(zhù)優(yōu)于對照組，并且提示BMSCs移植與高壓氧聯(lián)用對治療SCI具有協(xié)同療效。

    神經(jīng)干細胞

    神經(jīng)干細胞（NSCs）是指一類(lèi)具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞能力的細胞群，現已大量應用于神經(jīng)退行性疾病的研究。NSCs以其增殖能力強、免疫原性低、利于基因調控等特點(diǎn)被廣泛應用。NSCs主要通過(guò)改善脊髓局部微環(huán)境并啟動(dòng)再生相關(guān)基因的順序表達發(fā)揮作用，同時(shí)產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，填充SCI后遺留空腔，為再生的軸突提供支持物，從而保持神經(jīng)纖維功能的完整性。

    Cusimano等將NSCs移植入SCI大鼠體內，結果發(fā)現在損傷后3周，移植NSCs可以促進(jìn)大鼠脊髓功能恢復。植入的NSCs保持未分化狀態(tài)，可以長(cháng)期在損傷部位存活，而且可以逃避巨噬細胞的吞噬。He等將NSCs移植到大鼠SCI模型中，發(fā)現植入的NSCs大量表達BDNF,明顯促進(jìn)大鼠感覺(jué)和運動(dòng)功能的恢復，BDA順行示蹤顯示再生的皮質(zhì)脊髓束通過(guò)損傷區域。

    目前，NSCs修復SCI的實(shí)驗研究主要分為外源性NSCs移植和誘導內源性NSCs發(fā)生兩種方法，前者一直是主要的研究手段，此法通過(guò)促進(jìn)移植到損傷脊髓中的NSCs向神經(jīng)元分化，從而達到重建神經(jīng)通路、促進(jìn)脊髓神經(jīng)修復的作用。但是，大量實(shí)驗研究顯示，移植到脊髓中的NSCs最終絕大部分分化成星型膠質(zhì)細胞并形成瘢痕，而神經(jīng)生發(fā)的比例較低。脊髓本身即存在一定數量的內源性NSCs,然而數量較少，能夠獲得功能恢復的機會(huì )十分有限。但是，由于內源性NSCs可以規避外源性NSCs移植中無(wú)法避免的來(lái)源限制、排斥反應及臨床應用困難等特點(diǎn)，近年來(lái)逐漸受到重視。現認為外源性NSCs移植本質(zhì)上最總是通過(guò)內環(huán)境的改善而促進(jìn)內源NSCs的神經(jīng)生發(fā)，進(jìn)而達到修復效果。

    脂肪間充質(zhì)干細胞

    隨著(zhù)研究的不斷深入，脂肪間充質(zhì)干細胞（ADSCs）作為干細胞研究領(lǐng)域中的一類(lèi)重要細胞，其對于SCI治療的作用受到廣泛關(guān)注。ADSCs來(lái)源于中胚層，在體外呈現出成纖維細胞狀生長(cháng)方式，形態(tài)表現為梭形。隨后的研究進(jìn)一步證實(shí)該類(lèi)細胞在不同的誘導條件下可分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等，并命名為ADSCs,其具有以下優(yōu)勢：（1）易轉染，穩定性好，存活率高；（2）在體外經(jīng)適當誘導后能分化為神經(jīng)元樣細胞，且向神經(jīng)元分化的能力優(yōu)于BMSCs.

    在安全性方面，Ra等采用不同劑量的ADSCs經(jīng)尾靜脈移植入大鼠體內，觀(guān)察13周后發(fā)現，即使是最高的移植細胞量2.5×108/kg,所有大鼠均無(wú)明顯不良反應，組織學(xué)檢查也未發(fā)現明顯移植相關(guān)改變。然后，Ra等對8例病程1年以上的男性SCI患者進(jìn)行臨床試驗，從靜脈途徑移植4×108個(gè)自體ADSCs并進(jìn)行隨訪(fǎng)。結果表明，移植12周后患者的生命體征及實(shí)驗室檢查均未見(jiàn)異常。雖然Ra等的報道在一定程度上說(shuō)明ADSCs移植的安全性和有效性，但不同個(gè)體來(lái)源的細胞增殖、分化潛能并不一致，尚需遠期隨訪(fǎng)并進(jìn)一步驗證。

    臍帶間充質(zhì)干細胞

    近年來(lái)，以臍帶間充質(zhì)干細胞（hUCMSCs）為代表的細胞移植研究在SCI領(lǐng)域取得一定進(jìn)展，為SCI的治療帶來(lái)曙光。研究證實(shí)移植后的hUCMSCs可向神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞分化，對SCI產(chǎn)生修復作用。

    Hu等將hUCMSCs植入大鼠中，結果顯示移植的細胞能在大鼠體內存活，并可以發(fā)生短距離遷移，細胞移植組大鼠后肢運動(dòng)功能顯著(zhù)恢復。Schira等研究同樣證實(shí)通過(guò)移植hUCMSCs大鼠脊髓功能明顯恢復，具有良好的臨床效果。Lee等還發(fā)現移植的hUCMSCs可以促進(jìn)軸突的再髓鞘化和軸突功能的恢復。hUCMSCs修復SCI的機制可能與增加突觸聯(lián)系，填充缺失的神經(jīng)組織，分泌具有保護作用的營(yíng)養因子等有關(guān)。

    但是由于SCI后局部損傷部位形成脊髓空洞，從而影響自身神經(jīng)元和移植細胞生存的微環(huán)境，不利于軸突的生長(cháng)和延伸，同時(shí)損傷局部存在抑制軸突再生的因素如Nogo、MAG等，這些因素導致hUCMSCs移植后存活率低，分化成神經(jīng)樣細胞數量少，進(jìn)而影響細胞移植治療SCI的效果。因此，聯(lián)合應用其他方法治療SCI是hUCMSCs移植研究的新方向。

    雪旺細胞

    雪旺細胞（SCs）是外周神經(jīng)的鞘細胞，在外周神經(jīng)受損后的修復過(guò)程中起著(zhù)重要作用。近年來(lái)SCs移植已被廣泛應用于SCI后促進(jìn)神經(jīng)再生和功能恢復。SCI后移植的SCs可以為軸突生長(cháng)提供微環(huán)境，促進(jìn)軸突再生，使受損神經(jīng)元再髓鞘化從而促進(jìn)脊髓功能恢復。Kiguchi等發(fā)現體內的周?chē)窠?jīng)受到損傷后，炎性反應吸引巨噬細胞，進(jìn)而**SCs分泌大量神經(jīng)營(yíng)養因子。體外實(shí)驗表明，SCs能夠分泌神經(jīng)營(yíng)養素-3、睫狀神經(jīng)生長(cháng)因子、成纖維細胞生長(cháng)因子等，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元分化、軸突再生，減少SCI后局部瘢痕形成。由于SCI后的病理過(guò)程非常復雜，損傷后的修復也涉及諸多方面，只干涉其中的某一個(gè)環(huán)節，常難以取得滿(mǎn)意的治療效果。

    少突膠質(zhì)細胞

    SCI后的功能康復一直是困擾醫學(xué)界的一個(gè)難題，大量體內外實(shí)驗證實(shí)，SCI患者普遍伴隨著(zhù)軸突脫髓鞘病理改變。然而，在其過(guò)程中少突膠質(zhì)細胞（OLs）扮演著(zhù)重要角色，對保護軸突的功能和再髓鞘化有積極作用。

    OLs由少突膠質(zhì)前體細胞經(jīng)過(guò)遷移、分化形成，是中樞神經(jīng)系統唯一能夠形成髓鞘的細胞。OLs不僅產(chǎn)生髓鞘包繞軸突，同時(shí)還可分泌多種營(yíng)養因子維持軸突正常功能。SCI過(guò)程中伴隨著(zhù)大量OLs死亡，進(jìn)而直接導致有髓神經(jīng)纖維失去正常的電傳導作用，引起脊髓的上下傳導功能減弱甚至喪失，最終使機體感覺(jué)及運功能受損。因此，不少學(xué)者認為OLs軸突脫髓鞘改變有可能成為潛在的治療SCI靶點(diǎn)。國外Scheikl等證實(shí)，通過(guò)植入OLs,可改善軸突髓鞘化，發(fā)揮殘留神經(jīng)纖維的作用，有助于損傷脊髓神經(jīng)功能的恢復。然而，OLs修復SCI的具體機制尚不清楚。

    嗅鞘細胞

    嗅鞘細胞（OEGs）是一種在功能上介于SCs和OLs之間的特殊膠質(zhì)細胞，具有營(yíng)養神經(jīng)、抑制瘢痕形成及促進(jìn)髓鞘再生等作用，而且具有較強的遷移特性，可為軸突生長(cháng)提供適宜的微環(huán)境，使其成為SCI修復的理想細胞之一。Masqutova等將OEGs植入SCI大鼠體內，評估軸突髓鞘再生及運動(dòng)功能恢復情況，BBB評分結果顯示從移植后3周開(kāi)始，大鼠的運動(dòng)功能逐步恢復。免疫組織化學(xué)染色結果顯示移植4周后在損傷部位仍可檢測到OEGs,這些細胞從植入部位向頭尾端遷移，最遠遷移距離達6mm,并且植入的OEGs參與軸突髓鞘的再生。

    同時(shí)，研究證實(shí)，OEGs聯(lián)合基因工程、組織工程及其他細胞移植療法等技術(shù)，其治療效果比單純OEGs移植更為理想。Wang等將OEGs與NSCs聯(lián)合植入SCI大鼠體內，結果發(fā)現移植12周后聯(lián)合移植組的大鼠后肢運動(dòng)功能顯著(zhù)恢復，明顯強于其他治療組。NF-200免疫組化染色顯示再生軸突通過(guò)SCI區域，OEGs與NSCs相互協(xié)同共同促進(jìn)軸突再生。

    研究與展望

    綜上所述，SCI是一個(gè)多分子、多細胞共同參與的過(guò)程，具體機制尚不清楚。目前，細胞移植治療在SCI修復方面研究最多，并且已取得一定成果。但是，不同種類(lèi)的細胞，在取材、定向分化效率、分化穩定性等方面存在諸多問(wèn)題，迄今為止仍缺乏一種標準優(yōu)化方案。因此，應進(jìn)一步加強基礎研究，探索合適的細胞來(lái)源，優(yōu)化誘導方案，解決細胞移植途徑定向分化及分子機制等關(guān)鍵問(wèn)題。隨著(zhù)生命技術(shù)、生物材料領(lǐng)域的快速發(fā)展，細胞移植、基因修飾與神經(jīng)營(yíng)養因子調節技術(shù)的結合，有望給SCI患者帶來(lái)新的希望。

    來(lái)源：中國矯形外科雜志2015年3月第23卷第6期