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    作者：哈爾濱醫科大學(xué)附屬第一醫院  金昊

    骨質(zhì)疏松癥是一種系統性骨病，其特征為全身骨量及骨組織結構發(fā)生變化，易引起骨折。在老年人群中更為多見(jiàn)，是導致老年人致殘的主要原因之一。人體的骨密度很大程度上由骨再建活性決定，同時(shí)也取決于骨再建周期內骨吸收和骨形成之間的平衡。骨質(zhì)疏松與多種因子有關(guān)，其中生長(cháng)激素（GH）和**（IGF-1）在骨骼生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中扮演重要角色。GH/IGF-1在調節骨代謝中的機制及相關(guān)通路也成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)，對于防止骨質(zhì)疏松癥有著(zhù)重要意義。

    GH/IGF-1軸

    GH是由腺垂體分泌的多肽激素，對于肝、腎、肌肉等多種組織具有直接作用，對于神經(jīng)系統和骨也有調節作用。GH在生長(cháng)期可通過(guò)直接和間接途徑調節靶細胞促進(jìn)骺軟骨生成，促進(jìn)骨、軟骨等其他組織合成并加速合成代謝的進(jìn)程。許多中樞和外周因子都可以調控GH的分泌，如生長(cháng)激素釋放因子、生長(cháng)抑素等。機體多種組織器官可以合成分泌IGF-1,但最主要的器官是肝臟，約合成血液中80%的IGF-1.

    另外，骨組織中也存在豐富的IGF-1,細胞周期的進(jìn)展。跨膜生長(cháng)激素受體（GHR）是調節生長(cháng)活動(dòng)和生理功能改變的主要效應器，GH可以通過(guò)與細胞表面的GHR結合，發(fā)揮生物學(xué)效應。GH的生物學(xué)行為通過(guò)兩種不同的依賴(lài)和非依賴(lài)途徑起作用，一種為直接通過(guò)結合GHR,另一種是誘導IGF-1的分泌，血液循環(huán)中IGF-1的含量受到GH水平的調控。血液循環(huán)中的IGF-1主要由肝臟分泌，但是它的表達卻分布在所有組織中，暗示局部IGF-1的自分泌和旁分泌可能是控制組織生長(cháng)的主要機制。

    IGF-1的調節系統主要包含IGF-1,IGF-II,IGF受體和6個(gè)結合蛋白（IGFBP1-6），其中IGFBP-3是循環(huán)中的主要結合蛋白，與IGF關(guān)系最為密切，可以自由調節IGF的濃度。循環(huán)中的GH和IGF-1的含量負反饋調節GH的合成及分泌，GH和IGF-1彼此間相互調節形成GH/IGF-1軸，在骨代謝方面調節作用顯著(zhù)。

    GH/IGF-1與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

    GH/IGF與成骨細胞（OB）和破骨細胞（OC）

    骨的更新代謝是骨吸收和骨形成動(dòng)態(tài)平衡的結果。破骨細胞的回收是吸收過(guò)程的開(kāi)始，此時(shí)成骨細胞也很活躍，完成新老交替過(guò)程。OB和OC表面都有GH/IGF受體，在生理劑量范圍內直接作用于細胞，促進(jìn)細胞增殖和分化。當GH/IGF調節紊亂時(shí)，OB和OC之間的平衡也打破，是導致骨質(zhì)疏松的重要原因之一。

    骨吸收與骨形成平衡過(guò)程中，IGF-1起到關(guān)鍵作用。骨吸收時(shí)，破骨細胞產(chǎn)生IGF-1,**新骨形成。另外，IGF-1還有抑制成骨細胞凋亡的作用。骨形成時(shí)，IGF-1與IGFBP合成分泌增加，IGF-1和成骨細胞表面受體結合后，使膠原蛋白合成增加，同時(shí)抑制破骨細胞中膠原酶的產(chǎn)生，IGF-1還可酸化骨原細胞和骨基質(zhì)，利于骨礦化沉積。GH對骨吸收的作用和骨形成不同，有著(zhù)更為深遠的*****作用。GH在OB中可以**TNF-a、IL-1等因子的產(chǎn)生，而這些促炎因子能夠促進(jìn)破骨細胞生成。IGF-1可以通過(guò)穩定b-連環(huán)蛋白減少OB凋亡，并促進(jìn)其生成。OC表面也存在IGF-1受體，IGF-1可以直接作用于OC.IGF-1還可以通過(guò)誘導RANK-L合成，促進(jìn)OC的產(chǎn)生。這種方式也可能解釋IGF-1在骨吸收中的作用，但是在這個(gè)過(guò)程中GH始終參與并誘導骨保護蛋白對抗IGF-1引起的骨吸收作用。

    GH/IGF-1與骨代謝

    GH和IGF生理功能存在聯(lián)系又有著(zhù)區別，在軟骨細胞中，GH促進(jìn)軟骨前體細胞的形成，而IGF-1在之后細胞成熟階段起作用。GH是脂肪和軟骨組織祖細胞的主要**因子，而IGF-1在隨后增殖中發(fā)揮生物學(xué)功能。IGF-1在成骨細胞的活性主要由GH和IGFBP-3來(lái)調節。IGF-1在促進(jìn)細胞分化方面是不能替代GH的，但是其選擇性的有絲分裂功能可以促進(jìn)細胞增殖。所以，GH和IGF-1各自有***的不同的功能，但其聯(lián)合效應可以促進(jìn)組織生長(cháng)。事實(shí)上，IGF-1應用于GH抵抗綜合征患者十分奏效，但是效果卻沒(méi)那么明顯，這是由于缺乏GH誘導的IGHBP-3.

    從生理學(xué)角度，GH和IGF-1可以維持骨密度，被認為是合成代謝因子。當GH分泌減少伴隨IGF-1表達水平下降時(shí)，表現為骨密度減少，皮質(zhì)骨含量下降，最終導致骨質(zhì)疏松。IGF-1主要通過(guò)影響長(cháng)骨，保護骨小梁的完整，維持骨密度，從而在骨骼發(fā)育過(guò)程中扮演重要角色。研究表明血清中IGF-1的水平下降與骨折的發(fā)生率密切相關(guān)，IGF-1的水平可以作為骨折風(fēng)險評估的指標。在IGF-1缺乏的患兒中，表現為骨發(fā)育畸形，骨礦化延遲，軟骨細胞增殖減少，凋亡率提高。

    另外，其他因素如年齡、甲狀腺激素、性激素也影響GH的含量。Jorgensen等研究表明，伴隨年齡增長(cháng)，體內GH分泌呈下降趨勢，骨的更新速率和骨密度明顯降低。甲狀腺激素（TH）生理功能為促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，尤其在肝臟、骨骼中作用顯著(zhù)，并且在生長(cháng)發(fā)育期，TH調節GH最為明顯。XingW等研究在小鼠TH基因敲除后血液中IGF-1的含量，發(fā)現其與正常相比減少過(guò)半，并且在肝臟和骨骼中IGF-1的表達也相應下調。性激素也參與骨代謝過(guò)程，對于骨生成和骨密度維持起關(guān)鍵作用。成骨細胞表面有雌激素和雄激素受體，性激素與之結合**IGF-1的合成，加速GH的釋放頻率。血清中IGF-1伴隨年齡變化，而不斷降低，在年輕女性中的含量高于年輕男性，而在老齡女性中含量卻低于老齡男性，這也暗示出性激素在其中也起到關(guān)鍵作用。

    值得注意的是，當機體內GH/IGF-1水平過(guò)高時(shí)，可能會(huì )引起肢端肥大癥。患者與正常人相比，骨小梁的結構與生物機械特性有較大差異，骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險明顯加大。Wassenaar等隨訪(fǎng)肢端肥大癥患者7年得出相同結論，同時(shí)指出骨密度是骨折風(fēng)險的***因素。

    細胞內信號通路

    GHR系統通過(guò)januskinase（JAK）和activatoroftransc**tion（STAT）信號轉導途徑起作用。GHR的活性與JAK2密切相關(guān)，當JAK被GH激活后，磷酸化的STATs-1,-3,-5a,5b酪氨酸成為主要靶點(diǎn)，此時(shí)STAT蛋白改變結合位點(diǎn)，與特異性DNA序列結合。另外，通過(guò)suppressionofcytokinesignaling（SOCS）蛋白也可以控制GH信號通路。這些蛋白在骨骼生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中都起到調控作用，其中SOCS-2蛋白在軟骨細胞中下調GH/IGF-1信號通路作用最為明顯。IGF-1與其相應受體結合后，使得酪氨酸蛋白酶（TPK）激活，胰島素受體底物-1（IRS-1）磷酸化，最終完成調節細胞代謝的整個(gè)過(guò)程。

    IGF-1在成骨細胞中不僅受GH的調節，還有其他因子，并且在多個(gè)水平受到調控。甲狀旁腺激素（PHT），前列腺素-2（PE-2）可以通過(guò)CAMP信號通路，下調IGF-1mRNA的水平。間斷的PHT也可通過(guò)IGH-1依賴(lài)機制促進(jìn)成骨細胞分化，而持續的PHT通過(guò)RANKL途徑促進(jìn)破骨細胞產(chǎn)生。

    GH/IGF-1的治療作用

    1990年，Rudman等首次報道GH對于老年人骨質(zhì)疏松的治療作用，發(fā)現GH治療組IGF-1和腰椎骨密度的水平均比對照組增加，從而引起GH治療骨質(zhì)疏松的廣泛研究。Vestergaard等報道中老年人群中80%骨折與骨質(zhì)疏松有明顯關(guān)系。在骨折的愈合過(guò)程中，最初是原始骨痂形成，其內部為編織骨。隨后發(fā)生軟骨內骨化，骨密度加強完成塑型過(guò)程，在這期間多種細胞內調節因子參與，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白，白介素，轉化生長(cháng)因子，但是這些因子由于難于到達骨折位點(diǎn)，往往需局部應用。

    GH/IGF-1是骨生長(cháng)的關(guān)鍵調節因子，顯著(zhù)提高骨吸收和骨形成，應用于骨折患者可以促進(jìn)骨愈合，快速恢復，對于骨質(zhì)疏松效果顯著(zhù)。GH促進(jìn)骨形成和成熟，而且不破壞骨痂的結構。Iglesias等應用GH和IGF-1于小鼠骨質(zhì)疏松模型，其效應為促進(jìn)增長(cháng)。對于GH分泌缺乏所導致的骨質(zhì)疏松患者，給予適宜劑量GH或IGF-1進(jìn)行治療，結果表明患者骨密度增加，癥狀明顯好轉。

    Yang等在GH治療髖骨骨折時(shí)，顯示在短期內IGF-1水平顯著(zhù)提高，而長(cháng)期水平并沒(méi)有顯著(zhù)差異，其詳細機制有待于進(jìn)一步研究。近年來(lái)，伴隨蛋白組學(xué)和基因組學(xué)的進(jìn)展，GH/IGF-1在骨質(zhì)疏松中的作用日趨完善，但其通路及相關(guān)機制仍沒(méi)有研究透徹。應用GH/IGF-1治療骨質(zhì)疏松，前景巨大，已經(jīng)取得部分成就，但仍有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究，如治療的最佳劑量，不良反應的程度等。總之，研究GH/IGF-1與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，為治療骨質(zhì)疏松提供了新的思路。

    來(lái)源：中國矯形外科雜志2015年3月第23卷第5期