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    降膽固醇治療即將進(jìn)入后他汀時(shí)代？不會(huì )，在可預見(jiàn)的將來(lái)，降膽固醇藥物的格局不會(huì )發(fā)生大的改變。所謂“后他汀時(shí)代”只是虛幻，三足鼎立的局面也不會(huì )出現，他汀一枝獨秀的現狀仍將持續。

    2015年美國ACC年會(huì )即將召開(kāi)，此間預期將公布關(guān)于PCSK9抑制劑的OSLER研究的一些新數據。今天接受一家媒體采訪(fǎng)，請我結合該研究談?wù)剬τ诮的懝檀妓幬锔窬肿兓念A期，我的回答很簡(jiǎn)單：“不會(huì )有太大的變化，至少近5年內不會(huì )有誰(shuí)能夠撼動(dòng)他汀的基石地位。”

    繼IMPROVE-IT研究為膽固醇吸收抑制劑所帶來(lái)的驚喜之后，關(guān)于PCSK9抑制劑的臨床前期試驗也捷報頻傳。現有研究表明，這類(lèi)新藥具有強效降膽固醇作用，為其臨床應用展現了良好前景。正是由于上述背景，有人認為“后他汀時(shí)代”已經(jīng)來(lái)臨，也有人推測由他汀、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑所組成的三足鼎立局面正在浮現。

    我認為不會(huì )的，這些都不會(huì )發(fā)生。原因很簡(jiǎn)單：迄今為止，無(wú)論在降膽固醇作用方面，還是在改善臨床預后方面，他汀均擁有者最為充分的證據，這是其他類(lèi)型降膽固醇藥物望塵莫及的。從1994年4S研究揭曉至今，他汀的輝煌已經(jīng)持續20余年，并且仍將持續下去。他汀在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的一級預防和二級預防中的基石地位在近年內不可能被動(dòng)搖。雖然SHARP研究與IMPROVE-IT研究為膽固醇吸收抑制劑的臨床應用奠定了初步基礎，但依折麥布的臨床獲益是在他汀治療基礎上實(shí)現的。百年學(xué)說(shuō)“膽固醇理論”認為，降低膽固醇水平是患者獲益的根本機制。依折麥布單藥治療的降膽固醇作用較弱，單獨應用的價(jià)值并不大（除非患者不能耐受他汀治療）。換言之，只有依附于他汀，膽固醇吸收抑制劑的臨床價(jià)值才能得到充分體現。因此，依折麥布既不會(huì )挑戰他汀的臨床地位，也不會(huì )與他汀平起平坐。盡管如此，由于10mg依折麥布聯(lián)合常規劑量他汀的降膽固醇幅度與大劑量強效他汀相當，但安全性更佳，因而他汀聯(lián)合依折麥布的治療模式將會(huì )對大劑量他汀治療策略形成挑戰。

    對于PCSK9抑制劑，大家可能較為陌生。PCSK9是一種分泌型絲氮酸蛋白酶，可與LDL受體結合，抑制其再循環(huán)，減弱肝臟對血漿LDL-C的代謝能力。而PCSK9抑制劑可以干擾這一過(guò)程，促進(jìn)LDL-C從血液循環(huán)中清除。我們知道，他汀類(lèi)藥物的主要作用機制是減少肝臟合成膽固醇，膽固醇吸收抑制劑則是減少腸肝循環(huán)過(guò)程中膽固醇的吸收，因而PCSK9抑制劑與前兩類(lèi)藥物具有完全不同的作用機制。現有研究顯示，此類(lèi)藥物可使LDL-C降低50%左右，這一降幅可與強效他汀相媲美。即便如此，這類(lèi)新藥短期內也不能與他汀抗衡。首先，是臨床終點(diǎn)研究證據的缺乏。此類(lèi)藥物長(cháng)期應用的有效性和安全性（特別是對臨床心血管事件的影響）尚待隨訪(fǎng)時(shí)間足夠長(cháng)、樣本規模足夠大的隨機化臨床研究證實(shí)。其次，此類(lèi)藥物是注射劑型，雖然每一兩周注射一次，依然會(huì )對患者依從性產(chǎn)生影響。第三，也是最為重要的原因，就是價(jià)格因素。由于前期研發(fā)費用昂貴，此類(lèi)新藥上市后的價(jià)格肯定不菲。由于他汀的價(jià)格逐漸降低，即使若干年后PCSK9抑制劑被證實(shí)具有與他汀相似的臨床療效與安全性，其高昂的治療費用也會(huì )成為推廣應用的瓶頸。因此其臨床應用空間可能僅限于經(jīng)過(guò)他汀伴或不伴依折麥布治療后效果欠佳的少數高膽固醇血癥（特別是膽固醇水平嚴重升高的家族性高膽固醇血癥）患者。

    由上述分析可見(jiàn)，無(wú)論膽固醇吸收抑制劑還是PCSK9抑制劑均不可能擁有與他汀相似的地位，二者只能作為他汀類(lèi)藥物的補充，以配角的身份出現。所謂“后他汀時(shí)代”或三足鼎立局面，只是魅力無(wú)限的海市蜃樓，至少在未來(lái)5-10年內可以這樣認為。