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    在2002年的圣誕節前夜，Bryce Faber被診斷出患有一種叫做兒童神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma）的致命癌癥。這名兩歲大的患者接受的治療除了外科手術(shù)，還包括大劑量的輻射，之后還有更大劑量的抗生素治療，這些治療無(wú)疑挽救了他的生命。但是這些超大劑量的抗生素在避免他的免疫被抑制的身體受到感染的同時(shí)，也導致了一個(gè)永久性的副作用，也就是耳聾。

    “我只記得做完治療后就什么也聽(tīng)不見(jiàn)了，” 如今健康地生活在美國亞利桑那州的14歲的Bryce說(shuō)。“我問(wèn)我的媽媽?zhuān)?lsquo;為什么所有人都不說(shuō)話(huà)了？’” 他失去了90%的聽(tīng)覺(jué)。

    “這種聽(tīng)力喪失是災難性的，”他的父親Bart Faber說(shuō)。“但是還沒(méi)有災難道倘若失去他的程度。”

    用全世界最常用的一類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素進(jìn)行治療，常常具有救命的必要性。但是據估計，接受這類(lèi)抗生素的全部病人的20%到60%遭到了部分或者完全的聽(tīng)力喪失。

    如今，在一項即將于1月2日在線(xiàn)發(fā)表在《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）上的研究中，美國斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的科研人員報告說(shuō)，他們開(kāi)發(fā)出了一種氨基糖苷類(lèi)抗生素的修改版，它在小鼠身上有效發(fā)揮了作用，而沒(méi)有造成耳聾或者腎臟損傷的風(fēng)險，腎臟損傷是另一種常見(jiàn)的副作用。

    這組科研人員希望盡快在人類(lèi)身上測試這種經(jīng)過(guò)修改的抗生素版本。

    “如果我們最終能夠防止人們因為使用這些抗生素而變聾，在我看來(lái)，我們就成功了，” 耳鼻喉學(xué)-頭頸外科教授、該研究的共同資深作者Anthony Ricci博士說(shuō)。“我們的目標是用沒(méi)有毒性的氨基糖苷類(lèi)抗生素取代現有的氨基糖苷類(lèi)抗生素。”

    四年的研制

    這組科學(xué)家用了4年研究時(shí)間制造出了5克這種剛剛獲得專(zhuān)利的抗生素N1MS,它是由一種氨基糖苷類(lèi)抗生素西索米星衍生而來(lái)的。

    研究結果顯示，N1MS治愈小鼠的尿路感染和西索米星一樣有效，但是不會(huì )致聾。Ricci說(shuō)，這項研究提出了一種有前景的新方法，用于制造一類(lèi)新的、無(wú)毒性的抗生素。

    這兩位資深作者——Ricci和耳鼻喉學(xué)-頭頸外科副教授A(yíng)lan Cheng, MD ——在2007年聯(lián)合起來(lái)探索了一個(gè)想法，即根據Ricci對聽(tīng)力如何在內耳工作的生物物理學(xué)基礎科學(xué)研究誕生出的一個(gè)簡(jiǎn)單但是突破性的觀(guān)念從而制造出新的改進(jìn)型版本的這類(lèi)抗生素。

    “這是基礎科學(xué)研究如何直接轉化成臨床應用的一個(gè)很好的例子，” Ricci說(shuō)。

    Ricci是研究聲波打開(kāi)內耳聽(tīng)覺(jué)毛細胞的離子通道這一過(guò)程的專(zhuān)家，這個(gè)過(guò)程讓聲波轉化成最終到達大腦的電信號。

    由于氨基糖苷類(lèi)抗生素通過(guò)殺死這些非再生性的毛細胞從而導致耳聾，Ricci提出，為什么不簡(jiǎn)單地讓這些藥物分子無(wú)法進(jìn)入這些細胞的通道呢？

    Cheng覺(jué)得這個(gè)想法很有道理。

    “作為一名臨床醫生科學(xué)家，我治療喪失聽(tīng)力的兒童，”Cheng說(shuō)。“當藥物導致聽(tīng)力喪失的時(shí)候，這是災難性的，而且當這發(fā)生在一名正在依賴(lài)聽(tīng)力獲得說(shuō)話(huà)能力的幼童身上的時(shí)候，這特別令人難過(guò)。”

    “當我在7年前從華盛頓大學(xué)來(lái)到斯坦福大學(xué)的時(shí)候，我正在探索一個(gè)角度，即我們或許能夠加入藥物從而保護耳部免受毒性損害。Tony提出了一個(gè)新的想法：為什么我們不能干脆讓這種藥物無(wú)法進(jìn)入？我當時(shí)想，好主意。我們什么時(shí)候開(kāi)始研究？”

    一種有效的抗生素

    20年來(lái)，盡管有更新的替代抗生素，氨基糖苷類(lèi)抗生素仍然是全世界許多細菌疾病的主要治療選擇，包括肺炎、腹膜炎和敗血癥。當其他抗生素無(wú)法治療未知來(lái)源的感染的時(shí)候，也常常使用它們。

    它們受歡迎也部分是由于價(jià)格低廉、不需要冷藏，以及在抗生素效力下降成為重大公共衛生擔憂(yōu)的時(shí)候具有治療細菌感染的有效性。它們常用于新生兒加護病房治療感染，甚至是應對感染的威脅，這類(lèi)感染讓嬰兒面臨威脅生命的風(fēng)險。Ricci說(shuō)，究竟有多少早產(chǎn)兒遭受了這種藥物治療的聽(tīng)力喪失副作用，這仍然是未知的。

    “這些藥物的毒性被我們當作是必然的惡果而被我們接受了下來(lái)，”斯坦福大學(xué)的幫助科學(xué)家把發(fā)現從實(shí)驗臺帶到病床的SPARK項目的主任Daria Mochly-Rosen博士說(shuō)。

    SPARK與Ricci 和Cheng密切合作，在他們進(jìn)入藥物開(kāi)發(fā)的這個(gè)新領(lǐng)域的時(shí)候同時(shí)為他們提供資助和必要的專(zhuān)家技能。“內耳專(zhuān)家的身份讓Ricci站在了一個(gè)幫助設計一種更好的藥物的獨特位置上——這種藥物將會(huì )具有一個(gè)巨大的優(yōu)勢，特別是對于早產(chǎn)兒，” Mochly-Rosen說(shuō)。“這是一個(gè)可能為人類(lèi)健康做出巨大貢獻的項目。”

    Ricci說(shuō)，數十年以來(lái)，科研人員一直在尋找能防止氨基糖苷類(lèi)抗生素殺死內耳的聽(tīng)覺(jué)細胞的方法。

    “諸多的方法都失敗了，” Ricci說(shuō)。“主要問(wèn)題一直是，如果你成功地阻止了這種藥物殺死毛細胞，那么你也就阻止了它的抗菌效果。這種藥物就根本不起作用了。”

    Ricci說(shuō)，他們的目標是在保持這種藥物的抗菌屬性不變的同時(shí)防止它進(jìn)入內耳細胞的離子通道。他和他的科研人員同伴使用了來(lái)自更了解這些抗生素如何應對感染的斯坦福大學(xué)結構生物學(xué)家的數據。

    “我們想，那樣的話(huà)，讓我們不要去擺弄這種藥物的那一部分，”Ricci說(shuō)。“我們瞄準了這個(gè)藥物分子沒(méi)有涉及清除感染的抗菌活性的位置。這讓我們在減少了對耳部造成的毒性的同時(shí)保持了抗菌作用。”

    這組科研人員根據西索米星制造了9種不同的化合物。在實(shí)驗室測試中，全部9種化合物對毛細胞的毒性顯著(zhù)低于西索米星的毒性。這9種化合物的3種在抑制大腸埃希氏菌生長(cháng)和殺死該菌方面可以與西索米星相比。然而，在這3種衍生物中，N1MS對這種細菌是最有效的，這組科研人員使用它成功治療了一個(gè)小鼠模型的大腸埃希氏菌導致的膀胱感染，同時(shí)讓聽(tīng)覺(jué)保持不變。他們還發(fā)現，與母體化合物不同，N1MS對于腎臟沒(méi)有毒性。

    “我們推測，進(jìn)入腎臟細胞也是通過(guò)一個(gè)通道，因此這種進(jìn)入也被減少了，” Ricci說(shuō)。“目前這還是一種推測，因為與毛細胞不同，我們還沒(méi)有對藥物進(jìn)入腎臟細胞進(jìn)行測量，但是這似乎是合理的。”