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    日前，來(lái)自密西根大學(xué)等機構的科學(xué)家在《自然》雜志上報告稱(chēng)，他們發(fā)現：在造血干細胞中推動(dòng)增殖的突變往往會(huì )導致其喪失干細胞特性。然而一種常見(jiàn)的致癌突變似乎同時(shí)促進(jìn)了干細胞增殖和自我更新。

    當干細胞進(jìn)行細胞分裂時(shí)，它可以生成分化細胞或是自我更新產(chǎn)生更多的干細胞。由于研究者們認為干細胞是許多癌癥類(lèi)型的起源細胞，了解這一決策的控制者成為干細胞和癌癥研究中的一個(gè)核心問(wèn)題。在造血干細胞形成成熟血細胞的過(guò)程中，常以干細胞喪失自我更新能力為代價(jià)，通過(guò)階段性增殖和分化過(guò)程而生成血細胞。

    那么，當干細胞獲得一種致癌突變時(shí)這一決策會(huì )如何發(fā)生改變？以往的研究表明促進(jìn)造血干細胞增殖的突變，往往會(huì )降低細胞的自我更新能力。而在新研究中，密歇根大學(xué)的研究人員報告稱(chēng)，包括一種NRas蛋白活化突變的造血干細胞不僅加快了增殖，也提高了自我更新。

    NRas是Ras蛋白家族的一個(gè)成員，它在許多不同的情況下傳送細胞增殖和存活信號，也常常在癌細胞中發(fā)生突變組成性激活。論文的主要作者李清和同事們在小鼠中發(fā)現，在造血干細胞中一個(gè)活化的NRas基因突變體表達導致了更多的細胞進(jìn)入細胞周期。與以往的研究結果相一致，當將NRas突變造血干細胞和正常造血干細胞移植到耗盡HSC的小鼠體內時(shí)，前者重建造血作用的能力強于后者。然而，令人驚訝的是研究人員還發(fā)現，相比于正常細胞NRas突變造血干細胞可連續多輪移植到小鼠體內，證實(shí)其自我更新增強。

    為了確定突變的NRas信號分子促進(jìn)造血干細胞增殖并提高自我更新潛能的機制，李清等利用了一種表達熒光“報告”蛋白的NRas表達造血干細胞，因此他們可通過(guò)隨時(shí)間減弱的熒光來(lái)監測細胞分裂。值得注意的是，他們觀(guān)察到了兩種不同的反應：突變NRas減少了一個(gè)造血干細胞亞群的細胞分裂并提高了其自我更新潛能，但卻促進(jìn)了另一個(gè)亞群分裂并降低了它的自我更新潛能。這些研究結果表明，造血干細胞對NRas激活產(chǎn)生了雙向響應。

    作者們研究了造血干細胞中NRas下游的信號通路，觀(guān)察到不僅如預期那樣有MEK–ERK激酶信號通路激活，還有STAT5信號通路激活，值得注意的是，在NRas突變造血干細胞中除去STAT5基因的一個(gè)拷貝抑制了增殖和自我更新增高，表明STAT5有可能不僅是消滅快速增殖的細胞亞群，也是破壞自我更新增強因此更加處于靜息狀態(tài)的那些細胞的一個(gè)治療靶點(diǎn)。由于過(guò)去證實(shí)STAT5與Ras驅動(dòng)的造血系統惡性腫瘤有關(guān)，僅抑制MEK會(huì )對細胞周期中的造血干細胞造成不同的影響，這些結果尤其有趣。通常，在Ras信號通路激活的小鼠模型中MEK失活未必會(huì )消除突變造血干細胞。新研究結果表明在造血干細胞中突變NRas誘導了異常信號，在臨床上有可能能夠利用這一點(diǎn)。

    越來(lái)越多的文獻表明，造血干細胞具有功能異質(zhì)性和多樣性。在最原始的造血干細胞中，一些準備增殖和分化，而另一些則被編程維持靜息態(tài)，這些細胞群處于一種動(dòng)態(tài)平衡中。眾所周知，個(gè)別的造血干細胞并不具有完全相同的譜系潛能。新研究確定的這種雙向效應可通過(guò)這種功能異質(zhì)性進(jìn)行解釋?zhuān)恍┘毎麑ν蛔儺a(chǎn)生反應提高了它們的自我更新潛能和靜息狀態(tài)，另一些則提高了增殖和分化。由此導致了這樣一個(gè)問(wèn)題：這樣的雙向行為是隨機反應的結果還是可確定的造血干細胞亞群以一種可預測的方式做出反應所決定。根據近期來(lái)自正常造血干細胞的數據，研究人員猜測是后者，但還需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行測試。

    另一個(gè)有趣的問(wèn)題則是活化突變的這種雙向效應是NRas所獨有，或者也是其他致癌突變的特征？越來(lái)越明顯的是，細胞環(huán)境可以影響對于致癌突變的反應。這表明僅僅知道腫瘤中存在哪些突變是不夠的，我們還必須考慮它在何時(shí)何處產(chǎn)生影響。隨著(zhù)人們對腫瘤細胞中突變的了解增多，將需要進(jìn)行功能分析評估這些突變，以獲得特異細胞類(lèi)型以及發(fā)育特異時(shí)間點(diǎn)這些突變的更精確的效應圖像。這將進(jìn)一步增進(jìn)我們對于癌癥中復雜細胞異質(zhì)性的了解。