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    核苷（酸）類(lèi)似物（NA）在中國慢性乙型肝炎患者中大量應用，其在慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療中發(fā)揮重要作用，但同時(shí)也造成乙肝病毒（HBV）耐藥性變異的難治性病例數急劇上升。發(fā)生這種狀況的根源，還在于NA和干擾素α（IFNα）抗病毒作用機制的差異，NA僅抑制病毒的合成，而無(wú)免疫清除作用，即使發(fā)生乙肝e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉換停藥后仍可復發(fā)，且復發(fā)率呈逐年遞增趨勢，所致NA療程長(cháng)且不確定。

    盡管NA用藥簡(jiǎn)單，但很多患者難以克服病毒耐藥性變異的發(fā)生而導致治療失敗。而干擾素α具有抗病毒、免疫調節雙重作用（圖1），多項研究顯示，其可達到停藥后的持續免疫清除，相對于NA療程有限，并可獲得較高而持久的HBeAg血清學(xué)轉換和乙肝表面抗原（HBsAg）清除。

    干擾素α的治療基礎

    干擾素α直接抗病毒作用

    干擾素α的直接抗病毒作用主要是通過(guò)干擾素與被病毒感染細胞的細胞膜上的干擾素受體結合，以激活受染細胞內抗病毒蛋白基因、生成抗病毒蛋白mRNA,并且誘導生成多種抗病毒蛋白（AVP）。此類(lèi)AVP 能夠切斷病毒mRNA,抑制病毒蛋白翻譯，還可能抑制病毒的穿入、脫殼及裝配，最終抑制病毒**。

    此類(lèi)AVP主要包括以下3種。① 2'-5‘寡腺苷酸合成酶（ 2'-5'-AS）：通過(guò)阻斷病毒mRNA轉錄，從而抑制病毒蛋白的合成；② 蛋白激酶：干擾素和受病毒感染的細胞膜上的受體結合后，干擾素反應基因即被激活，隨之激活酪氨酸蛋白激酶（JAKs） ,該酶可使病毒蛋白合成的起始因子α亞基磷酸化，從而使得病毒蛋白合成受阻；③ 磷酸二酯酶：可去除tRNA的pCpCpA末端，從而抑制病毒蛋白的轉譯。

    干擾素不僅可抑制乙型肝炎病毒HBV DNA的**，減少新的HBV DNA進(jìn)入共價(jià)閉合環(huán)（cccDNA）庫，同時(shí)還可以抑制病毒蛋白的表達，表現為HBV DNA及HBeAg的陰轉。

    干擾素α的免疫調節作用

    有研究表明，干擾素α是組織相容性復合體-1（MHC-1）類(lèi)蛋白暴露的有效誘導劑，通過(guò)增強細胞膜上人類(lèi)白細胞抗原（HLA）的表達，使免疫活性細胞[如細胞毒性T細胞（TC細胞）]易于識別和殺傷肝炎病毒感染的細胞，并通過(guò)細胞因子網(wǎng)絡(luò )調節白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素2（IL-2）和腫瘤壞死因子（TNF）等水平，促進(jìn)細胞毒性T淋巴細胞（CTL）增殖，激活免疫活性細胞[如自然殺傷細胞（NK細胞）、殺傷性淋巴細胞（K細胞）和巨噬細胞]的免疫活性，從而殺傷肝炎病毒感染的肝細胞，使病毒得以清除。

    正是由于干擾素復雜的免疫活性作用，在治療慢性乙型肝炎的過(guò)程中，會(huì )出現一過(guò)性肝功能損傷。研究發(fā)現，HBV 患者肝細胞質(zhì)中的乙肝病毒核心抗原（HBcAg）具有細胞毒性T細胞（CTL）識別表位，為8——10個(gè)氨基酸寡肽，CTL通過(guò)識別HLA-1類(lèi)分子，攻擊靶細胞并清除病毒。但在慢性HBV 感染狀態(tài)下，HBV 多聚酶的終末蛋白可以減低干擾素的抗病毒活性，減少HLA表達、淋巴細胞表達，干擾素γ亦減少。

    此外，HBV 的突變也可以逃脫機體的免疫反應。研究顯示，慢性乙型肝炎患者自身干擾素相對缺損和（ 或） 處于耐受狀態(tài)，并需要接受大劑量的外源性干擾素補充治療。總之，干擾素α的免疫調節作用機理復雜，目前尚在深入研究中。

    干擾素α治療核苷酸類(lèi)似物經(jīng)治患者

    對核苷（酸）類(lèi)似物有病毒學(xué)應答患者

    NA通過(guò)抑制HBV聚合酶的活性，抑制乙肝病毒**而起到抗病毒作用，其廣泛用于治療我國慢性乙型肝炎，但難以實(shí)現持久免疫控制。

    對于NA治療后HBV DNA轉陰的乙肝患者，加用干擾素α治療可刺***BV特異T淋巴細胞應答，改善NA經(jīng)治患者的免疫功能，以提高其持久免疫控制，而獲得安全停藥的機會(huì )。

    因此，NA經(jīng)治并取得病毒學(xué)應答的患者加用干擾素α可提高停藥后持久免疫應答率，即HBeAg血清學(xué)轉換和（或）HBsAg清除，降低停藥后復發(fā)率。

    對核苷（酸）類(lèi)似物有血清學(xué)應答患者

    對于NA長(cháng)期治療后獲得病毒學(xué)應答，并獲得HBeAg清除或血清學(xué)轉換的這類(lèi)患者，可參照指南在鞏固治療后嘗試停藥，但臨床研究表明，即使達到停藥標準（即HBeAg血清學(xué)轉換）并接受了至少6個(gè)月的鞏固治療，患者停藥后的復發(fā)率仍可達78%.

    NA治療實(shí)現HBeAg血清學(xué)應答的理論基礎是NA單藥治療可以取得HBeAg的血清學(xué)轉換，但缺乏持久免疫控制能力，停藥后復發(fā)率仍然較高。加用干擾素α治療是在已有的HBeAg清除或血清學(xué)轉換的基礎上，實(shí)現停藥后持久應答、安全停藥不復發(fā)，即停藥后持久的病毒學(xué)抑制、HBeAg血清學(xué)轉換及生化學(xué)應答，干擾素α是幫助這類(lèi)患者安全停藥的有效治療措施。

    對核苷（酸）類(lèi)似物耐藥患者

    接受NA治療患者的耐藥發(fā)生率較高，67%的持續NA治療患者會(huì )因為耐藥問(wèn)題而發(fā)生病毒學(xué)與血清學(xué)反彈。這類(lèi)患者較前兩類(lèi)患者（包括產(chǎn)生病毒學(xué)應答和血清學(xué)應答患者）的免疫清除能力較差，前期就已發(fā)生NA耐藥，因此這部分患者治療難度大，往往需要加大治療力度。

    采用干擾素α聯(lián)合NA治療可降低NA的耐藥發(fā)生率，產(chǎn)生協(xié)同抗病毒作用，并有持久的免疫控制能力，但需要更長(cháng)時(shí)間的系統治療。

    核苷（酸）類(lèi)似物停藥復發(fā)患者

    這部分患者的免疫清除能力介于上述兩種情況[包括對NA有病毒學(xué)和（或）血清學(xué)應答、對NA耐藥之間，NA未達停藥標準而停藥復發(fā)和達到停藥標準停藥復發(fā)者，加用干擾素α治療可實(shí)現HBeAg血清學(xué)轉換，甚至HBsAg清除，達到安全停藥的再治療。

    此外，臨床研究也證實(shí)，對于NA停藥后的復發(fā)患者，其再接受干擾素α治療與初治患者的治療效果相同，可以實(shí)現停藥后持久應答。