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    與其他類(lèi)型腫瘤一樣，胃腺癌也是異質(zhì)性的組成，來(lái)源于眾多基因以及表觀(guān)遺傳學(xué)改變，而其中潛在的致癌機制仍不明確。不同的胃癌患者在腫瘤侵襲性、組織病理學(xué)特征以及對化療的反應性等方面存在差異。然而大部分的患者仍在接受“通用性”治療方案，在美國5年生存率僅為27%左右。因此現在亟需尋找一種能夠洞察致癌機制并預測治療反應的更為優(yōu)良的胃癌分類(lèi)方法。

    已經(jīng)有一些試圖通過(guò)基因芯片所反應的胃癌組織基因表達數據進(jìn)行非監督層次聚類(lèi)分析，在此基礎上發(fā)現新的分子分型。然而這些研究的樣本量都相對較少（n?分別為22和47）。近期我們進(jìn)一步在胃癌細胞株的基因表達情況進(jìn)行聚類(lèi)分析（作為手術(shù)切除胃癌組織標本的對照），在171個(gè)差異表達基因的基礎上建立了2個(gè)亞型分類(lèi)。這些差異表達基因為我們進(jìn)一步利用手術(shù)切除標本的基因表達譜構建分類(lèi)模型提供了基礎。

    這樣設計研究的一個(gè)優(yōu)勢在于最初的非監督聚類(lèi)并不是基于原發(fā)腫瘤，選取的組織中是惡性細胞和非惡性細胞的混合，而在胃癌細胞株并不存在這樣的問(wèn)題，其中并無(wú)非惡性細胞的存在。但是基于細胞株的方法并不能反應和捕獲所有胃癌的變化亞型。例如，已經(jīng)證實(shí)了無(wú)法從胃癌組織中獲得永生化的癌細胞株，而目前所有的胃癌細胞株都是來(lái)自轉移灶或者腹水，而非原發(fā)病灶。

    所以本研究有2個(gè)主要目的，（1）利用相對大樣本（248例）的胃癌原發(fā)病灶，開(kāi)發(fā)一種性能優(yōu)良的胃腺癌分子分型模型，并在不同人群來(lái)源的另外70例胃癌患者中驗證該模型；（2）確定不同亞型的胃腺癌的生物、臨床、潛在治療反應的不同特點(diǎn)。

    圖1. 基因芯片非監督聚類(lèi)結果

    研究要點(diǎn)：

    同樣是胃腺癌卻在生物學(xué)特性、對化療藥物、靶向治療藥物的治療反應有著(zhù)很大的異質(zhì)性。

    作者將相對大樣本胃癌人群和胃癌細胞株結合起來(lái)，通過(guò)基因芯片研究胃腺癌基因表達譜模式，在此基礎上進(jìn)行非監督聚類(lèi)等統計分析，將胃腺癌分為增值型、代謝型、間質(zhì)型三個(gè)亞型。不同亞型具有不同的生物學(xué)特性，對治療藥物反應不同。

    該研究結果有助于針對不同亞型的胃癌患者選擇更具有針對性的治療方案。

    幾乎所有的胃癌病理類(lèi)型均為腺癌，在病人中有很大的異質(zhì)性。新加坡杜克大學(xué)醫學(xué)院計算生物中心的Zhengdeng Lei等人根據不同生物學(xué)特性和對化療藥物、靶向治療藥物的不同反應對胃腺癌進(jìn)行分子分型。

    利用非監督聚類(lèi)法、一致性層次聚類(lèi)與迭代特征選擇等魯棒性分析方法比較了248例胃癌組織基因譜表達模式，共鑒定出3種主要亞型。在研究中作者開(kāi)發(fā)了一種分類(lèi)器對這些亞型進(jìn)行分類(lèi)，并從不同人群中選擇了70例腫瘤組織進(jìn)行驗證。我們確立了不同的基因組和表觀(guān)遺傳學(xué)特性的亞型。利用臨床生存數據對不同亞型原發(fā)腫瘤對藥物治療的敏感性進(jìn)行了鑒定。進(jìn)一步在細胞系中采用高通量的藥物篩選對藥物敏感性進(jìn)行了評估。

    作者成功鑒定了3種胃腺癌的亞型：增值型、代謝型、間質(zhì)型。增殖亞型的腫瘤具有高水平的基因組不穩定性、TP53突變以及DNA低甲基化。代謝亞型的癌細胞較其他亞型的腫瘤而言，對5-氟尿嘧啶的敏感性更高。而且在2個(gè)獨立分組的患者中，腫瘤類(lèi)型為代謝型的患者經(jīng)5-氟尿嘧啶治療有更好的獲益。間質(zhì)型的腫瘤包含有具有腫瘤干細胞特性的細胞類(lèi)型，在體外此類(lèi)亞型的細胞株對磷脂酰肌醇3激酶-AKT-mTOR抑制劑有特殊的敏感性。

    上述結果表明，根據基因表達的不同模式，作者將胃癌劃分為3個(gè)亞型，并在獨立的腫瘤模型中進(jìn)行了驗證。不同的亞型具有不同的分子特征、基因表達特征以及不同的對藥物治療的反應性。這些研究信息有助于針對不同亞型的胃癌患者選擇更具有針對性的治療方案。