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    抑郁障礙是導致非自然死亡和持續性殘疾的主要原因之一。但其確切發(fā)病機制目前尚不清楚。單胺遞質(zhì)系統和抑郁障礙的關(guān)系是迄今為止研究最多、了解最深的方向之一。現有的抗抑郁藥都是通過(guò)單胺能機制起作用，但是這些抗抑郁藥還有很多的局限性，如起效延遲、治療中的一些不良反應影響著(zhù)治療依從性，和停藥后可能的撤藥反應等。目前越來(lái)越關(guān)注抑郁障礙發(fā)病的非單胺能機制，如神經(jīng)發(fā)育異常和生物節律紊亂。本綜述總結了抑郁障礙生物節律紊亂病理機制的研究進(jìn)展。

    一、生物節律及其作用

    1．生物節律：早在18世紀，法國科學(xué)家Jean-Jacques就描述了植物葉子運動(dòng)的生物節律獨立于外界光線(xiàn)明暗時(shí)間，因而提出了自然界存在生物鐘，即能產(chǎn)生周期性節律且獨立于任何外界的周期，比如外界光暗周期的影響。

    有機體這種生理節律就是生物節律，其形成與地質(zhì)循環(huán)有關(guān)，比如地球的自轉和公轉產(chǎn)生白天和黑夜、夏季和冬季，使有機體適應環(huán)境的周期性波動(dòng)，因此有機體表現出與日周期、季節周期同步的節律。晝夜節律(circadian  rhythms)是生物節律之一，是有機體在內部生物鐘控制下產(chǎn)生的生物化學(xué)、生理學(xué)、行為過(guò)程的約為24h的循環(huán)周期。

    2．晝夜節律的調節：20世紀70年代，研究者報道視交叉上核的損害可導致晝夜節律消失，顯示視交叉上核是哺乳動(dòng)物機體內晝夜節律的起搏器或生物鐘，其調節著(zhù)每天的睡眠覺(jué)醒周期、代謝過(guò)程、激素釋放、核心體溫、食欲及身體其他生理活動(dòng)的節律。大部分哺乳動(dòng)物的視交叉上核產(chǎn)生略長(cháng)于24 h的晝夜節律。

    視交叉上核自身的節律性主要受光信息影響。視網(wǎng)膜節細胞軸突構成的視網(wǎng)膜下丘腦束（從眼球至視交叉上核）是外界光信息進(jìn)入視交叉上核的主要途徑。通過(guò)多突觸連接，視交叉上核有效抑制上交感神經(jīng)節（給予松果體去甲腎上腺素能刺激）的活性，此環(huán)路使光線(xiàn)抑制松果體分泌及釋放褪黑素。褪黑素為非光學(xué)信號，其與光學(xué)信號相互作用控制著(zhù)晝夜節律，是重要的生物節律和睡眠同步劑，其分泌與晝夜、季節周期緊密相連。在夜晚，晝行和夜行哺乳動(dòng)物體內的褪黑素均會(huì )出現1個(gè)峰值。在正常人，褪黑素在睡眠開(kāi)始前2h，夜間核心體溫剛開(kāi)始下降前開(kāi)始分泌，血漿皮質(zhì)醇的濃度在傍晚達到最低點(diǎn)，在清晨即醒來(lái)不久達到最高點(diǎn)。褪黑素也通過(guò)與褪黑素1型(MT1)和褪黑素2型(MT2)受體作用于視交叉上核神經(jīng)元。這樣，環(huán)境的光暗循環(huán)持續不斷地影響視交叉上核，使之將有機體的所有功能和行為與外界光暗交替同步。除光信息外，日常行為活動(dòng)（進(jìn)食時(shí)間，睡眠，情緒，工作，活動(dòng)等）同樣影響視交叉上核的輸出。另外，除MT1、MT2受體外，源自中縫核的5一羥色胺(5-HT)神經(jīng)投射通過(guò)作用于5-HT受體（5-HT2C受體和其他5-HT受體）調節視交叉上核。

    近年來(lái)，有關(guān)生物鐘分子遺傳學(xué)機制的研究較多。現已發(fā)現8個(gè)生物鐘基因( Bmall，Clock，Perl，Per2，Per 3，Cryl，Cry 2，Timeless)，這些基因及其所表達的蛋白質(zhì)產(chǎn)物組成反饋環(huán)形成晝夜節律。但是，生物鐘的形成機制非常復雜，如現已識別出很多新的生物鐘成分，增加了生物鐘調節機制的復雜度；其次，決定生物鐘功能的不僅限于蛋白的轉錄水平，生物鐘蛋白轉錄后的修飾過(guò)程也起非常重要作用；而且，染色體重構也對調節生物鐘主要蛋白的表達起關(guān)鍵作用。

    3．晝夜節律的作用：愛(ài)因斯坦曾說(shuō)：“時(shí)間存在的惟一意義是不使所有事件同時(shí)發(fā)生。”這話(huà)同樣也適用于生物學(xué)，即事件應該在恰當時(shí)機也就是生物環(huán)境處于恰當狀態(tài)時(shí)發(fā)生。因此，恰當的同步化是健康有機體的特征；而缺少同步化時(shí)則可能誘導各種癥狀發(fā)生。如快速動(dòng)眼期的肌肉放松狀態(tài)如果發(fā)生在其他時(shí)間，醒著(zhù)的人可能有不能移動(dòng)感或突然癱倒或在快速動(dòng)限期將侵略性的夢(mèng)付諸行動(dòng)。

    晝夜節律系統協(xié)調包括睡眠覺(jué)醒、體溫調節、內分泌、免疫、心血管、代謝系統在內的關(guān)鍵的生理組成部分，對于維持每天的睡眠覺(jué)醒周期和幸福感起著(zhù)主要作用。晝夜節律紊亂可能導致癌癥、睡眠障礙、易激惹、注意力不集中、胃腸道和心臟疾病。晝夜節律紊亂導致疾病的機制還有待進(jìn)一步研究。

    二、抑郁障礙與晝夜節律紊亂

    1．抑郁障礙的晝夜節律紊亂表現：抑郁障礙患者晝夜節律紊亂表現形式的差異很大，有些患者為時(shí)相提前，表現為人睡早、早醒，褪黑素、皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素提前分泌；而另有些患者為時(shí)相延遲，即入睡困難、晚醒；還有些患者為生物節律（包括核心體溫、褪黑素、皮質(zhì)醇的血漿濃度和睡眠覺(jué)醒時(shí)間）彼此間及與外部環(huán)境節律同步性的異常，關(guān)鍵的生理周期如睡眠、情緒、認知等之間聯(lián)系的崩潰導致多種睡眠類(lèi)型、過(guò)度睡眠、覺(jué)醒時(shí)疲勞、情緒低落和認知削弱。抑郁障礙也常表現為某些晝夜節律的關(guān)鍵特征如核心體溫和皮質(zhì)醇血漿濃度波動(dòng)幅度減小。此外，抑郁狀態(tài)時(shí)每天情緒的變化及早醒是抑郁障礙的診斷標準之一；情緒的季節變化是季節性情感障礙的診斷標準之一。

    睡眠節律紊亂是大部分抑郁障礙患者的核心臨床表現，如睡眠潛伏期延長(cháng)，夜間覺(jué)醒次數多，白天則出現睡眠增多、容易疲勞或打盹。多導睡眠監測儀的檢測顯示，抑郁障礙患者的睡眠結構的改變包括慢波睡眠減少，快速動(dòng)眼睡眠減少，第1個(gè)快速動(dòng)眼睡眠的潛伏期縮短，1期、2期睡眠時(shí)間增加。快速動(dòng)眼睡眠由晝夜節律系統調節，非快速動(dòng)眼睡眠（1期、2期和慢波睡眠）主要由同步睡眠系統調節。因此，抗抑郁治療的目標則不僅要恢復睡眠覺(jué)醒的形式，還要再同步化依賴(lài)晝夜節律的生物特征及其與外部環(huán)境間的聯(lián)系。

    2．晝夜節律紊亂是抑郁障礙的原因和病理機制之一：抑郁障礙與晝夜節律紊亂間的相互關(guān)系很早就被研究者所注意，并提出了晝夜節律紊亂可能是抑郁障礙的重要發(fā)生機制之一。有研究結果提示，生物節律紊亂與情感障礙有一些共同的遺傳學(xué)危險因素及類(lèi)似的環(huán)境決定因素。在大鼠、小鼠、人類(lèi)單胺氧化酶A的啟動(dòng)子中發(fā)現共同的CLOCK/BMAL1或NPAS2/BMAL1二聚體的潛在結合位點(diǎn)（E-Box成分），生物鐘蛋白能調節單胺氧化酶A的啟動(dòng)子，且E-Box成分的活性表現出晝夜節律性。另外，生物鐘CLOCK基因第19個(gè)外顯子缺失的變異小鼠中腹側被蓋區單胺能神經(jīng)元活動(dòng)增加，并與情感障礙患者的行為表型相關(guān)；個(gè)體表現出食欲刺激的獎賞值改變，抑郁和焦慮樣行為。并且，生物胺能神經(jīng)元調節生物鐘基因的表達，如體外培養的紋狀體神經(jīng)元表達多巴胺受體和生物鐘基因，多巴胺2型(D2)和多巴胺3型(D3)受體激動(dòng)劑喹吡羅對鼠類(lèi)CLOCK和PER1表達有抑制作用，D1受體激動(dòng)劑SKF38393對鼠類(lèi)PER1、CLOCK、mNPAS2和BMAL1有普遍刺激作用；體內研究也顯示，系統給予多巴胺受體激動(dòng)劑對紋狀體生物鐘基因表達有類(lèi)似作用，小鼠紋狀體喹吡羅誘導mPerl蛋白水平改變。綜上所述，分子鐘和多巴胺系統似存在密切聯(lián)系。這從分子水平上解釋了晝夜節律與抑郁障礙癥狀上的聯(lián)系。

    最近，有人報道了關(guān)于晝夜節律與細胞因子的關(guān)系。抑郁障礙患者存在免疫激活和細胞因子增高現象，且細胞因子升高可能是抑郁障礙發(fā)生的原因之一。在光線(xiàn)剝奪的持續黑暗環(huán)境后，大鼠出現抑郁樣行為，這與海馬細胞增殖減少相關(guān)。此時(shí)生物學(xué)誘導的抑郁狀態(tài)與血漿白介素一6、海馬白介素一6、白介素-1I型受體水平的升高有關(guān)，也改變了海馬生物鐘基因per2和npas2蛋白水平。使用轉錄因子NF-KB通路的藥物阻斷劑顯示，NF-KB信號介導持續黑暗環(huán)境對抑郁樣行為、海馬細胞增殖、大腦和血漿白介素一6表達水平、生物鐘基因表達調節的作用，且持續黑暗環(huán)境的大鼠海馬NF-KB的活性增加。白介素一6基因（NF-KB的目標基因之一）敲除的大鼠未出現持續黑暗環(huán)境誘導的抑郁樣行為，表明白介素一6在此過(guò)程中的中樞性作用。

    晝夜節律與單胺系統間存在密切聯(lián)系。單胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成、分泌及其受體功能受晝夜節律的影響，使用免疫印跡法分別測量視交叉上核損壞和假損壞的大鼠內側前額葉皮質(zhì)、伏隔核、尾狀核多巴胺轉運體及酪氨酸羥化酶在光照4h及黑暗8h的表達；視交叉上核假損壞的大鼠內側前額葉皮質(zhì)多巴胺轉運體在光照4h的表達低于黑暗8h，而視交叉上核損壞的大鼠無(wú)差異；視交叉上核假損壞的大鼠伏隔核多巴胺轉運體在光照4h的表達高于黑暗8h，視交叉上核損壞的大鼠無(wú)差異；尾狀核多巴胺轉運體的表達不受時(shí)間或視交叉上核的影響。內側前額葉皮質(zhì)酪氨酸羥化酶的水平不受時(shí)間或視交叉上核的影響；視交叉上核假損壞的大鼠伏隔核酪氨酸羥化酶的水平在黑暗8h更高，視交叉上核損壞的大鼠高的更明顯；視交叉上核假損壞的大鼠尾狀核酪氨酸羥化酶的水平輕度提高，視交叉上核損壞的大鼠無(wú)差異。因此，多巴胺轉運體和酪氨酸羥化酶在上述腦區的表達差異依賴(lài)于視交叉上核。

    從臨床角度看，很早就有關(guān)于晝夜節律紊亂與抑郁障礙或相關(guān)情感障礙間潛在聯(lián)系的假設。如光照時(shí)間不足所致的晝夜節律紊亂是季節性情感障礙的成因；晝夜節律功能紊亂是多種神經(jīng)精神疾病的主要危險因素。晝夜節律紊亂可導致如下表型：抑郁情緒、白天疲勞、注意力不集中、骨骼肌疼痛、正常的主觀(guān)白天能量水平變化消失。研究顯示，抑郁障礙患者夜間褪黑素的釋放減少，這可能和抑郁障礙患者睡眠紊亂有關(guān)。大約90%的抑郁障礙患者有睡H民質(zhì)量差的主訴。

    關(guān)于晝夜節律紊亂如何誘發(fā)抑郁障礙，研究顯示與抑郁障礙發(fā)生有關(guān)的腦區同時(shí)和睡眠覺(jué)醒周期有關(guān)。一些抗抑郁藥治療起效后，部分患者的睡眠質(zhì)量會(huì )隨之改善，另外有些抗抑郁藥治療引起失眠或過(guò)度鎮靜。這些現象提示，抑郁障礙與晝夜節律之間有著(zhù)共同的中樞調節環(huán)路。并且，抑郁障礙患者血漿皮質(zhì)醇濃度增加，皮質(zhì)醇節律紊亂，而持續的高皮質(zhì)醇血癥可導致快感缺乏及代謝改變。因此，皮質(zhì)醇節律紊亂可能誘發(fā)抑郁障礙。此外，晝夜節律紊亂和情感障礙有共同的遺傳學(xué)危險因素和類(lèi)似的環(huán)境決定因素。相關(guān)的環(huán)境因素包括持續長(cháng)時(shí)間睡眠紊亂、酒精和其他物質(zhì)濫用、越經(jīng)線(xiàn)旅行、輪班工作、其他軀體情況（如急性感染）。以恢復正常晝夜節律功能為目標的行為和藥物干預不僅可明顯改善患者情緒，亦可明顯改善認知和白天疲勞。

    3．調節晝夜節律可能是抗抑郁治療的機制之一：最近的一些研究顯示，電休克治療和作用于多巴胺能和5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)系統的藥物（單胺氧化酶抑制劑、氟西汀、米帕明等）有相似的作用模式；要么通過(guò)直接抑制糖原合成酶3（GSK3），要么通過(guò)使其磷酸化。CSK3涉及很多細胞功能，參與單胺能信號的調節、神經(jīng)保護作用、神經(jīng)可塑性、糖皮質(zhì)激素和雌激素活性調節及晝夜節律調節；GSK3還是生物鐘的中樞調節器，因此對晝夜節律的調節也是藥物發(fā)揮其治療效果的機制之一。鋰鹽是難治性抑郁障礙常用的情感穩定劑，大量證據支持鋰鹽的治療作用可能和其對生物鐘的直接作用有關(guān)。鋰鹽能劑量依賴(lài)性地延長(cháng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物晝夜節律周期，延長(cháng)體外培養的視交叉上核神經(jīng)元的放電周期，其分子機制之一可能是抑制GSK3。如鋰鹽治療的大鼠和GSK3敲除大鼠能延長(cháng)大鼠纖維母細胞的mPer2周期，GSK3促進(jìn)了與負反饋環(huán)和正反饋環(huán)（REV-ERBα）連接的PER2的磷酸化，這些反饋調節蛋白分別調節PER2的定位和穩定性。也有證據顯示GSK3β -50的T/C單核苷酸多態(tài)性等位基因頻率的作用，CSK3β為T(mén)/T等位基因的雙相情感障礙患者起病年齡早，鋰鹽治療效果不如T/C或C/C等位基因患者。另外，鋰鹽對形成分子鐘負反饋環(huán)的關(guān)鍵過(guò)程——周期性隱花色素異質(zhì)二聚體的入核也有作用，這可能是通過(guò)抑制GSK3β的活性起作用。

    基于目前的研究結果，晝夜節律及其調節環(huán)路是抗抑郁藥開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)之一，已經(jīng)有一些調節晝夜節律的化合物作為篩查抗抑郁藥的候選藥物，現在已經(jīng)上市的藥物是阿戈美拉汀。在篩選抗抑郁藥的經(jīng)典動(dòng)物模型中，包括獲得性無(wú)助、強迫游泳試驗中，阿戈美拉汀表現出了顯著(zhù)的抗抑郁效果；不同于單一的褪黑激素受體激動(dòng)劑，多項安慰劑對照試驗結果顯示，阿戈美拉汀抗抑郁療效顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑，長(cháng)期治療可減少抑郁障礙的復發(fā)風(fēng)險。與其他活性抗抑郁藥相比，阿戈美拉汀表現出起效迅速、不良反應與安慰劑相當，以及較少的停藥反應等特點(diǎn)。這些特點(diǎn)為抑郁障礙的晝夜節律異常機制提供了更直接的證據。

    抑郁障礙的病理機制目前尚未完全清楚。自20世紀70年代，研究者開(kāi)始關(guān)注抑郁障礙與生物節律紊亂間的相互關(guān)系，并提出生物節律紊亂可能是抑郁障礙的重要發(fā)生機制之一，抑郁障礙與生物節律的調節中樞、功能蛋白及其調控基因有很多相似性，并且抑郁障礙患者的核心臨床表現，為生物節律紊亂的特點(diǎn)。一些抗抑郁治療對生物節律有重要調節作用，未來(lái)的研究將有助于闡明生物節律與抑郁障礙病理機制的相互關(guān)系。

    作者：首都醫科大學(xué)附屬北京世紀壇醫院精神科（王平）；北京大學(xué)精神衛生研究所（司天梅）